先天性中枢性低通气综合征1例

刘大波 姚玉静 黄振云

·病例介绍·

先天性中枢性低通气综合征1例

刘大波 姚玉静 黄振云

患儿，女性，11个月，于2013年11月9日门诊预约进行睡眠监测。家长主诉患儿出生时即患有“先天性中枢性低通气综合征”，于医院行CPAP治疗，1个半月后出院。自备呼吸机及吸氧装置，夜间需吸氧，吸氧情况下无紫绀现象。患儿夜间无睡眠打鼾，但夜间睡眠时有呼吸暂停现象。

整夜睡眠监测结果提示：夜间最低血氧64%，夜间平均血氧饱和度为89%，符合重度中枢性睡眠呼吸暂停低通气综合征伴重度夜间低氧血症。由于患儿仅11个月，PSG监测难以配合，故使用PTT设备进行监测，了解其呼吸、脉搏、胸腹运动，但无法进一步了解其睡眠结构是否发生变化。

追问病史，家长诉患儿G1P1,胎龄40周，顺产分娩，出生时无窒息抢救史，阿氏评分不详。患儿出生后不久便出现气促、青紫，在省妇幼新生儿科予以吸氧等对症治疗，查血气分析提示二氧化碳潴留，头罩吸氧下血氧饱和度维持在90%左右。脑电图监测结果未见异常。9天后(2012年12月9日)患儿气促、呼吸困难加重，抽搐一次，遂转入妇儿中心珠江新城院区NICU。转运中机械通气下血氧饱和度维持在92%左右，入院查体：T37.6℃，心率148次/min，血压82/49 mmHg，呼吸40次/min。患儿肤色正常，颈软，无抵抗，双肺呼吸音对称，可闻及散在中细湿罗音，心前区无隆起，腹平软，肌张力偏低。查胸腹平片提示：新生儿肺炎，予以重症监护，机械通气辅助呼吸，机械通气下血氧饱和度维持在92%左右。心脏彩超检查考虑动脉导管未闭及卵圆孔未闭。2012年12月13日试予撤离呼吸机，改CPAP辅助呼吸，患儿清醒时呼吸困难不明显，血氧饱和度在90%左右。同时请耳鼻喉科会诊，行纤维喉镜检查示喉头水肿，予普米克雾化消水肿，改箱内吸氧。当晚患儿血氧饱和度不稳定，复查血气分析提示明显的高碳酸血症，重予气管插管、机械通气，随后复查血气分析正常。2012年12月15日患儿脱管后试予无创辅助通气，血氧饱和度维持在92%左右，期间复查血气分析间有二氧化碳潴留，予刺激及清理呼吸道后复查血气分析可恢复正常。患儿呼吸支持下病情均稳定，但反复撤机失败，均表现为撤机后自主呼吸浅慢，渐CO2潴留，呼吸暂停，导致再次上机。请呼吸科会诊后考虑中枢性因素致呼吸衰竭，予纳洛酮及氨茶碱兴奋呼吸，甘露醇降颅内压力。住院期间行头颅B超、腹部B超及双肾B超均未见明显异常。头颅MR检查及床边脑电监测未见异常，脑干诱发电位可疑损伤，左、右听阈40 dB。根据临床考虑为先天性中枢性低通气综合征(Congenital Central Hypoventilation Syndrome，CCHS)。

患儿在此期间还予血、尿串联质谱氨基酸谱的监测。中山大学附属第六医院串联质谱分析结果示：多种氨基酸高值，也有几种降低，异常改变考虑肝功能异常、高氨血症或临床用药所引起，不排除氨基酸代谢紊乱的可疑。尿检也发现有几种氨基酸尿中排泄增高，提示患儿有肝肾功能受损的可疑。而该患儿肝肾功能正常，监测时用药已停够时间，因此很可能是高氨血症，氨基酸代谢紊乱。2012年12月26日转入呼吸科继续予心电、血氧监护，白天予中流量吸氧，夜间予CPAP，并予氨茶碱兴奋呼吸中枢，嘱仰卧位睡眠等。清醒时自主呼吸可维持血氧饱和度稳定，夜间熟睡予CPAP，无呼吸暂停。20余天后，患儿病情平稳，予以出院。家长诉已在家自备呼吸机及吸氧装置，几乎每晚都用，直至现在。

本病例在我科是第一例，根据文献符合CCHS的诊断。CCHS是指呼吸中枢化学感受器的原发性缺陷，对二氧化碳敏感性降低，自主呼吸控制衰竭，造成肺通气减少，导致高碳酸血症、低氧血症及一系列临床症状的综合征[1]。通常表现为睡眠过程不伴上气道阻塞的呼吸暂停反复出现，通常导致血氧饱和度的降低，易觉醒及白天相应症状。典型特征为在清醒时有足够通气，但睡眠时表现通气不足而需机械通气支持，较严重病例在清醒和睡眠时均需通气支持。这种疾病症状在出生时即出现，伴随一生[2]。

正常的呼吸由自动控制系统、机械感受系统、化学感受系统(中枢、外周化学感受器)3个系统控制。醒觉时呼吸主要受行为控制，睡眠时呼吸主要受代谢控制，当血中PaCO2升高，刺激中枢化学感受器传导至呼吸中枢，产生通气功能[3]。CCHS患儿醒觉时尚能有自主呼吸，睡眠时对逐渐加重的高碳酸血症与低氧血症缺乏通气反应，推测可能为脑干呼吸中枢化学感受器受损，但目前病理尚未能证实[4]。

该病的诊断标准包括：1)有持续夜间低通气的证据(PCO2>60 mmHg)；2)通常在生后第1年出现症状；3)低通气不能用原发肺疾病或神经肌肉病解释；4)没有原发心脏疾病[5]。目前国内有10余例CCHS患儿的临床诊断报道。2004年广州市儿童医院报道了国内首例临床诊断CCHS患儿，随后又对2002年8月至2006年6月收治的反复撤离呼吸机失败的5例患儿临床资料进行研究，发现5例患儿均有CCHS的典型临床特征，进而也得出经验：对于持续存在的睡眠状态通气不足及高碳酸血症，无心、肺、神经肌肉功能障碍的原发病可解释时，应考虑CCHS，采取措施尽早明确诊断，进行有效的干预。之后的学者又从基因角度对CCHS患儿进行研究。任宏等[6]取患儿及其父母静脉血行PHOX2B基因序列检测，显示患儿PHOX2B第3外显子存在突变(基因型为20/25)，其父母未检出突变，确诊为CCHS李秋平等患儿予以监测睡眠情况与自主呼吸情况，发现存在密切关联，睡眠越深自主呼吸越弱。进行Phox2b基因检测，在3号外显子发现突变，突变序列为c.758_759 Ins18，蛋白质序列改变为在252位插入6个A la氨基酸突变，确诊为CCHS[7]。

对CCHS的治疗一直是在发展中，治疗方法主要包括：1)常规治疗：胃食道反流与严重的肌张力低下需鼻饲提供足够的营养。周期性眼科评估以纠正眼肌麻痹与视觉异常；2)药物治疗：灭吐灵、西沙必利可促进胃动力，呼吸兴奋剂无效；3)机械通气：永久性气管切开行正压通气，推荐SaO2≥0.95；4)膈肌起搏；5)外科治疗：伴HD的患儿行结肠根治术[8]。后来发现，单纯CCHS药物治疗无效，关键是改善通气障碍，呼吸支持和膈肌起搏是主要治疗手段，但后者仅适用于1岁以上儿童。

新近研究发现，对患儿予以鼻罩无创双水平正压通气呼吸机(Bi PA P)治疗，效果良好。李秋平等对患儿进行BiPAP治疗，并对家长进行无创呼吸机使用培训后出院，持续电话随访7个月，患儿夜间睡眠好，人机同步好，脉氧仪示血氧饱和度在正常范围，目前仅睡眠时需要无创通气[7]。患儿体质量增长良好，精神及反应明显改善，神经发育追赶良好，未发生严重感染等合并症。鼻罩Bi PA P治疗通过反复人工滴定参数，并监测睡眠、呼吸及TCO2情况，效果良好，未再出现明显CO2潴留。采用双水平自动/时间控制可切换模式(S/T模式)，患儿呼吸同步较好，未出现明显不适和呼吸对抗。而我们的这位CCHS患儿，家长自备呼吸机及吸氧装置家庭治疗已近8个月，效果良好。

同时应注意：由于对CHHS的认识不足或诊断延误，间歇性的缺氧会导致年长儿神经认知缺陷、心肺功能受损和生长发育落后。因此应提高儿科医师对CHHS的认识，制定合理诊疗及随访计划，定期的评估其心、肺和脑功能，监测生长发育的情况。结合基因诊断的手段，将临床与基础研究相结合以及多学科的合作，给予CHHS患儿规范和完善的诊疗指导，可以提高生存率和生活质量。本病是持续一生的疾病，一经确诊，家长往往难以接受长期治疗而选择放弃，因此CCHS的诊断要慎重，排他性检查尽可能完善，以减少误诊导致的不必要损失。

[1]Weese-Mayer DE，Berry-Kravis EM，Ceccherini I，et al.An official ATS clinical policy statement：congenital central hypoventilation syndrome：genetic basis，diagnosis，and management [J].Am J RespirCrit Care Med，2010，181(6)：626-644.

[2]Southall DP，Samuels MP，Talbert DG.Recurrent cyanotic episodes with severe arterial hypoxemia and intrapulmonary shunting：a mechanism for sudden impend death[J].Arch Dis Child，1990，65(9)：953-961.

[3]Cutz E，Ma KF，Perrin DG.Peripheral chemoreceptors in congenital central hypoventilation syndrome[J].AM J RespirCrit Care Med，1997，155(1)：358-363.

[4]Child F，Couriel J.The control of breathing with reference to congenital central hypoventilation syndrome[J].J R Soc Med，1998，91(9)：479-483.

[5]Gozal D，Marcus CL，Shoseyov D，et al.Peripheral chemoreceptor function in children with the congenital central hypoventilation syndrome[J].J Appl Physiol，1993，74(1):1379-387.

[6]任宏，王莹，余勇国，等.先天性中枢性低通气综合征1例并文献复习[J].Chin J Evid Based Pediatr，2013,8(2)：1673-5501.

[7]李秋平，刘敬，何玺玉，等.成功救治新生儿先天性中枢性低通气综合征1例报告[J].临床儿科杂志，2013，31(6)：1000-3606.

[8]Vanderlaun M，Holbrook CR，Wang M，et al.Epidemiologic survey of 196 patients with congenital central hypoventilation syndrome[J].PediatrPulmonol，2004，37：217-229.

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刘大波,E-mail：daboliu@126.com