核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎安全性评价

【摘要】抗病毒治疗慢性乙型肝炎（CHB）的目的是最大限度地长期抑制乙型肝炎病毒（HBV）复制。虽然核苷（酸）类似物（NAs）具有很好的抗病毒疗效，但在长期服用过程中出现的横纹肌溶解、乳酸酸中毒、严重的肾毒性和范可尼综合征等严重的不良反应均与NAs类药物导致的线粒体毒性有关。本文对NAs类药物治疗CHB患者过程中的安全性做一回顾，以期更好地指导抗病毒治疗。

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.05.031

作者单位：430060武汉市　武汉大学人民医院感染病科

第一作者：周培，男，32岁，硕士研究生。主要从事病毒性肝炎的防治研究E-mail: 173194103@qq.com

（收稿：2015-12-10)

通讯作者：龚作炯，E-mail: zjgong@163.com

Side effects of nucleos（t）ide analogues in the treatment of patients with chronic hepatitis B

Zhou Pei，Zhang Haiyue，

Gong Zuojiong. Department of Infectious Diseases，People’s Hospital，Wuhan University，Wuhan 430060

【Abstract】　The aim of antiviral therapy in patients with chronic hepatitis B is for a long-term to restrain or eliminate hepatitis B virus. Although the nucleos（t）ide analogues have excellent antiviral efficacy，but the therapy has the risk of rhabdomyolysis，lactic acidosis，nephrotoxicity and Fanconi syndrome. These adverse reactions are related to NAs -related mitochondrial toxicity. In this review，the safety of NAs in the treatment of patients with chronic hepatitis B will be discussed.

【Key words】Hepatitis B；Nucleos（t）ide analogues；Rhabdomyolysis；Lactic acidosis；Nephrotoxicity；Fanconi syndrome

近几年，核苷（酸）类似物【Nucleos（t)ide analogues，NAs】广泛应用于各种急、慢性乙型肝炎的抗病毒治疗，目前用于抗HBV的NAs药物主要有拉米夫定（Lamivudine，LAM）、阿德福韦酯（Adefovir，ADV）、恩替卡韦（Entecavir，ETV）、替比夫定（Telbivudine，LDT）和替诺福韦酯（Tenofovir，TDF）五种 [1]。随着NAs类药物广泛长期的使用，越来越多的不良反应被发现，而这些不良反应主要与NAs类药物导致的线粒体毒性有关，它们抑制了线粒体DNA活性使线粒体产生氧化磷酸化偶联障碍和细胞损伤，因受累组织不同而产生不同的临床表现。

1　核苷（酸）类似物的安全性

1.1拉米夫定　LAM严重的不良反应为横纹肌溶解，其机制为核苷类似物抑制HBV DNA聚合酶同时也能抑制人线粒体DNA聚合酶，导致线粒体DNA复制障碍，使其水平下降和功能障碍。线粒体功能障碍能使肌细胞内产生的ATP减少、ATP功能失调，致使肌细胞钠-钾ATP泵及钠-钙ATP泵代谢异常，肌细胞内钙离子聚集，高浓度钙离子能破坏细胞内肌膜，肌浆网和线粒体，最终导致肌细胞溶解 [2]。横纹肌溶解患者可出现肌痛、肌无力等症状。患者尿比重增高、血肌酐激酶（Creatinine kinase，CK）升高、出现肌红蛋白尿、可伴有高钾、低钙、高磷、高血尿酸，严重者可出现急性肾功能衰竭、肝功能不全、恶性心律失常、筋膜室综合征、弥散性血管内凝血、电解质紊乱及代谢性酸中毒等并发症，死亡率可高达59% [3]。有文献报道CHB患者在接受LAM抗病毒治疗过程中出现横纹肌溶解症的最早时间为治疗几小时内，最晚时间为治疗第6周后。国内一项Ⅳ期临床试验共2200例CHB患者经LAM抗HBV治疗1年后确定有6例（1%）患者的不良反应与LAM治疗有关，其中只有1例CK升高 [4]。国内另一项临床研究发现LAM治疗CHB患者1年、2年和3年均未发现CK升高者 [5]。Lai等用LAM对687例CHB患者行抗HBV治疗，52周时有3.1%（21/687）患者有3-4级CK升高，且均有不同程度的肌痛、肌无力等症状，未行处理，观察一段时间（平均1月）后，其中73.9%患者CK水平可降低到2级以下，并无严重肌病和横纹肌溶解发生，表明CK水平的高低与骨骼肌损害的严重程度无相关性 [6]。目前国内有2例LAM治疗CHB患者过程中出现横纹肌溶解的报道：1例36 岁CHB男性患者，2008年服用LAM 100 mg /d治疗，2010年因出现LAM耐药联合ADV治疗，2011年10月29日出现四肢肌肉酸痛伴乏力并进行性加重，CK从1774U/L升高到12740U/L，肌肉活检支持横纹肌溶解症诊断，立即停用LAM及ADV并给以对症治疗，1周后患者肌痛等症状好转，随访6月，四肢肌力基本恢复 [7]。另1例22岁CHB男性患者，2005年12月开始服用LAM 100 mg /d，1年半后，CK升高为750U/L，无任何症状，未停药，1年后出现肌痛症状并查CK为3848 U/L，停用LAM并给以护肝及改善肌肉能量代谢治疗后CK下降为1154U/L，肌痛症状缓解 [8]。国外有3例LAM引起横纹肌溶解的报道：1例为31岁男性患者，因患有先天性心脏瓣膜病在准备手术治疗前查出了HBsAg（+）、HBeAg （+）及HBV DNA阴性，后因急性肝功能损伤（ALT2906U/L、AST1818U/L、CK353U/L、sCr152μmol/L）而经验性用LAM100 mg/d进行抗病毒治疗，治疗三天后CK升高为2249U/L、sCr188 μmol/L，并有全身肌肉压痛和四肢肌肉胀痛，该患者立即停用LAM并给以水化及对症治疗后，一周后CK下降为140U/L，三周后CK下降为61U/L，患者肌痛症状消失 [9]。另外2例患者：1例为用LAM联合治疗HIV感染，1例为CHB患者肝移植后用LAM抗HBV治疗；2例患者均出现了横纹肌溶解症，但停药及对症治疗后肌痛等临床症状可缓解，CK可明显下降 [10，11]。目前尚未发现1例因LAM治疗导致横纹肌溶解致死亡的报道。临床应用LAM过程中能增加肌病的发生率，服药期间应避免导致肌肉损伤的诱发因素如剧烈运动和联合应用加重肌肉损伤的药物（他汀类、苯丙胺类）。LAM引起的CK升高大多休息及对症处理后可好转，较少导致严重的肌病，但在治疗过程中需监测CK值。

1.2阿德福韦酯　ADV主要的不良反应为肾毒性，其发病机制为肾小管阴离子转运蛋白-1（HOAT-1）与ADV有较强的亲和力，可以将ADV聚集在近曲小管，高浓度ADV抑制了近曲小管细胞线粒体DNA聚合酶γ，使肾小管细胞线粒体DNA减少，导致肾小管吸收与分泌功能障碍 [12]。国外将血肌酐（sCr）升高较基线＞0.5mg/dl，血磷降低≤1.5mg/dl定义为ADV肾毒性。ADV引起的肾毒性是呈剂量依赖和时间依赖性的，全球多中心临床研究报告肾功能正常者中，ADV 10mg治疗48周后，没有1例sCr升高较基线＞0.5mg/dl；10mg/d剂量持续5治疗年后，肾毒性发病率约为3%，但长期大剂量＞30mg/d，出现肾毒性的风险将大大增加，ADV30mg/d、60mg/d、120mg/d治疗1年后肾毒性的发病率分别为13%、27%、50% [13]。ADV60-120mg/d已被证实有较高的肾毒性发病率，而ADV 10mg/d治疗是安全的，但长时间应用仍可引起肾近端小管和肾小球损伤，最终演变为ADV相关性慢性肾病 [14]。ADV导致的最严重的肾损害为范可尼综合征，它为肾脏近端小管功能转运障碍疾病，有肾功能受损血清学改变及低血磷、高尿磷、肾小管酸中毒、ALP升高，尿常规可见糖尿、蛋白尿、氨基酸尿、全身骨密度降低可导致骨痛，而血钙、PTH水平可正常 [15]。刘秀坤等对46例服用ADV治疗CHB期间出现了范可尼综合征患者进行研究：除1例患者剂量为20mg/d外，其余均为10mg/d。44例患者血磷低于正常值，其中19例患者血磷＜0.5mmol/l。46例患者ALP升高，9例患者sCr升高，范围在106μmol/-235μmol/l之间。32例患者出现糖尿、蛋白尿、氨基酸尿。46例患者影像学均支持低血磷性骨软化症诊断。以上46例患者停服ADV和对症治疗后肾功能、血磷及ALP可恢复正常，骨痛等症状可缓解 [16]。王晓今等报道了15例服用ADV治疗CHB期间出现了范可尼综合征患者，他们停服ADV改用ETV0.5mg/d继续抗HBV治疗后，所有患者1-14个月后骨痛症状可缓解，血磷、ALP、sCr及骨密度等指标可恢复正常，预后均好 [17]。李晓静等报道了4例，王霞等报道了2例，李玲等报道了2例ADV10mg/d（3-7年）抗HBV治疗期间出现了范可尼综合征的患者，经确诊及停用ADV和对症支持治疗后，以上8例患者预后均可 [18-20]。Wang等报道了一名59岁男性CHB患者用LAM100mg/d抗HBV治疗70个月后因耐药换成ADV10mg/d又治疗了42个月，他在入院前18个月出现了骨痛而无法行走，并有低血磷（0.4mmol/l）、高尿磷（16.6mmol/l）、肾小管磷重吸收率降低（45.6%）、磷清除率升高（45.4ml/min），尿常规示：尿蛋白2+、尿葡萄糖1+、尿潜血1+、尿NH4 2+，影像学检查示全身骨密度降低，确诊为范可尼综合征，停用ADV改用ETV0.5mg/d及对症支持治疗4周后，患者骨痛临床症状有所缓解，15周后患者血清磷逐渐升高，5个月后患者血清磷正常，尿常规正常，骨密度正常 [21]。国外还有多例ADV（10mg/d）治疗CHB期间出现范可尼综合征的报告，这些患者经停药及对症治疗后预后均好，无1例死亡 [22-24]。ADV导致的肾毒性是可逆的，ADV10mg/d抗病毒治疗是安全的，但临床应用中应尽早监测尿常规及血磷、肾功能等生化学指标，可避免严重肾毒性发生。

1.3恩替卡韦　ETV最严重的不良反应为乳酸酸中毒，NAs类药物可抑制线粒体DNA聚合酶γ，使有氧磷酸化作用受到抑制，无氧代谢能力增强，导致乳酸酸中毒，如不及时发现和处理病死率可高达50%以上。严重肝衰竭患者体内炎症较重，亦能导使乳酸值升高，且乳酸值越高患者预后越差，因此血清乳酸水平升高是与患者病情严重程度有关还是与服用NAs类药物有关，需鉴别 [25]。研究表明ETV 1mg/d治疗CHB肝硬化失代偿期患者（MELD＞20）在1年内是安全有效的。Lange等对16例经ETV治疗的慢性乙肝肝硬化患者（MELD评分为6-38分）进行研究发现有5例患者在治疗过程中出现了乳酸酸中毒，其中3例病情较重转ICU治疗、1例好转、1例死亡。这5例患者MELD评分均＞20，另外11例MELD评分＜18的患者未出现乳酸酸中毒，他们得出ETV在治疗MELD评分＞20的患者中容易出现乳酸酸中毒的结论 [26]。但Marzano A等对6例HBV相关肝衰竭患者（MELD中位数为25）给予ETV0.5mg/d治疗，另外6例非HBV相关的肝衰竭患者（MELD中位数为21）给予相关综合治疗，发现只有1例患者（MELD评分为30分，乳酸为9.2 mmol/L）在治疗第10天时因出现严重的败血症休克和肺部真菌感染而死亡，但推测其乳酸酸中毒与ETV治疗无关而与患者严重的炎症反应有关，他们发现肝衰竭患者血乳酸的升高与ETV治疗并无显著相关性（P=0.31） [27]。国内文献报道了在ETV治疗CHB患者期间出现乳酸酸中毒的有3例，2例经对症处理后好转，1例死亡，死亡患者为重型肝炎合并严重肺部感染，其乳酸酸中毒是否因ETV所致并不确定 [28-20]。一篇ETV治疗HBV相关肝衰竭的Meta分析发现短期内（12周）ETV治疗能提高患者的存活率和改善其生化学及病毒学指标，且无不良反应发生，但在临床应用ETV抗HBV期间，特别是肝衰竭和基础病重的患者，仍应监测血清乳酸值变化，避免乳酸酸中毒发生 [31]。

1.4替比夫定　随LDT用药时间延长，肌酸激酶（CK）升高的机率越大，严重者可有肌痛、肌无力等症状，更甚者会引起横纹肌溶解，发生机制和LAM类似与其抑制线粒体DNA聚合酶γ有关，相比LAM，LDT更易导致CK升高，但无显著性差异（P＞0.05） [32]。国内一研究对接受LDT治疗的49例CHB患者的CK结果随访5年发现1年时CK1-4级升高总累计发生率为61.2%，随着治疗时间的延长，发生率呈升高趋势，5年的累积发生率为95.9%。在CK升高为3-4级的患者中，1、3、5年内累计发生率分别为4.1%、12.2%和14.3%，高峰多在第2年。治疗过程中有7例患者出现3级以上的CK升高，3例患者因CK升高>7×ULN或诊断为肌病而终止治疗，他们经对症处理后CK下降，肌痛症状可缓解，余下4例患者继续LDT治疗随后观察CK均能恢复正常，表明CK升高与肌肉损伤严重程度并不成正比 [33]。另一研究也表明LDT治疗1年时CK升高3-4级的发生率约为2%～8%，2年时为12.9%，随后逐渐下降，也提示了第2年为CK升高高峰[34]。一项大规模临床试验对167例CHB患者用LDT治疗1年后发现有8.4%患者CK升高3-4级，但并未中断LDT治疗，随后观察CK均可下降，其中只有1例患者诊断为多肌炎，但判断与LDT治疗无关 [35]。LDT治疗CHB患者过程中虽容易引起CK升高，但绝大多数患者无需中断LDT治疗，严重肌肉损伤发生率低，临床应用中，应注意患者出现肌痛，肌无力等症状，并监测CK的变化，可避免严重肌病发生。LDT与聚乙二醇干扰素联用还易出现周围神经病变，但Piccolo等研究发现LDT联合聚乙二醇干扰素α治疗CHB患者24周安全的 [36]。

1.5替诺福韦酯　TDF的常见副作用为胃肠道症状（11%）。在长期服用TDF治疗HIV感染的患者中有肾毒性报道。TDF肾毒性与其引起的近端肾小管细胞线粒体DNA的损伤有关，它导致了重吸收磷酸盐功能障碍，可出现TDF相关性肾损伤如急性肾小管坏死，范可尼综合征等，如肾损伤持续最终能演变为肾衰竭。另外在TDF治疗HIV过程中骨质疏松的发生率很高，可能与TDF导致血钙在骨沉积减少有关 [37]。尚无TDF治疗HBV感染者导致骨质疏松的报道。TDF在治疗HIV感染者中易导致范可尼综合征，可能与TDF与抗HIV药物联用时增加了肾毒性的发生及患者治疗初时基础肾功能差有关。TDF治疗CHB患者中导致范可尼综合征的报道少见，Samarkos et al报道了1例经TDF治疗CHB时导致范可尼综合征：82岁患者，诊断为乙型肝炎肝硬化及2型糖尿病，经LAM联合ADV抗病毒治疗6个月后因耐药换为TDF，随后在治疗过程中出现肾功能损伤，ALP升高、低磷、蛋白尿、糖尿及多部位骨密度降低而被诊断为范可尼综合征，将TDF换成ETV治疗两个月后无好转，最后死于脓毒血症 [38]。TDF治疗CHB时肾毒性发生率低（2%～3%），Tien et al研究表示TDF治疗CHB患者时间超过18个月时引起肾小管功能障碍风险较高，而大规模临床研究表示TDF治疗CHB患者中并未发现严重的肾损害 [39]。Herlitz et al研对TDF治疗HIV感染时出现的急性肾功能不全的患者进行研究发现，停药（20±26）个月后，约50%患者肾功能完全恢复至基线水平，其余患者sCr平均值从（5.6±3.8）mg/dl下降到（1. 5±0.3）mg/dl，只1人需行透析治疗 [40]。临床应用TDF治疗CHB患者中罕见肾毒性，但仍应对患者进行定期监测肾功能避免严重肾毒性发生。

2　结语

长期口服NAs类药物能够有效抑制HBV复制，改善患者预后，但其广泛和长期的应用，亦有不少关于其不良反应的报道，甚至有罕见的致死的报道，我们在临床工作中仍应该重视其引起的横纹肌溶解、乳酸酸中毒、严重的肾毒性及范可尼综合征等可致命的不良反应，早期发现相关的临床症状及监测相关的血清学指标，并进行早期预防处理，这些严重的不良反应是能避免的。