抗病毒治疗乙型肝炎肝硬化的过去、现在和将来

作者单位：100069北京市　首都医科大学附属北京佑安医院肝病消化中心

第一作者：韩莹：女，37岁，博士研究生，副主任医师。研究方向：肝脏病学。E-mail: gladyshanying@163.com

通讯作者：丁惠国，E-mail: dinghuiguo@medmail.com.cn

（收稿：2015-06-30）

Antiviral therapy of patients with hepatitis B- induced liver cirrhosis:The past, present and future

Han Ying，Ding Huiguo. Department of Gastroenterology and Hepatology，Youan Hospital Affiliated to Capital Medical University，Beijing 100069

【Key words】Hepatitis B；Cirrhosis；Nucleos（t）ide analogue；Prognosis

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.05.002

乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染是肝硬化、原发性肝癌发生的重要原因。慢性HBV感染进展为肝硬化的5 a累积发生率约为8%~20%，代偿期肝硬化5 a生存率为85%～90%。一旦进展为失代偿期，患者常因门静脉高压导致的食管胃静脉曲张出血、腹水、肝性脑病、肝肾综合征等并发症，使死亡风险显著增加，其5 a生存率仅为14%~35% [1]。研究显示，持久有效地抑制HBV复制，可改善肝纤维化，延缓或阻止代偿期肝硬化向失代偿期进展，减少门静脉高压及相关并发症的发生，延长患者生存期 [2～7]。因此，对乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗也由最初的“谨慎”，到2015年APASL和EASL指南“积极推荐”。本文重点就乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗的变迁、现状和未来做一概述。

1　乙型肝炎肝硬化抗病毒的变迁

1991年，普通干扰素及1998年第一个核苷类药物-拉米夫定（LAM）获批作为慢性乙型肝炎（CHB）的治疗，开启了真正的抗HBV时代。2003～2008年间，阿德福韦酯（ADV）、聚乙二醇干扰素、恩替卡韦（ETV）和替比夫定（LdT）相继问世，并推荐用于CHB的治疗 [8]。2005年，我国才首次将乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗列入《慢性乙型肝炎防治指南》 [9]。迄今，已积累了10年的临床经验。大量临床研究表明，持久抑制HBV复制可防止代偿期肝硬化进展为失代偿期肝病，并可出现肝纤维化的逆转。

1.1抗病毒的药物选择

1.1.1 α-干扰素　荟萃分析 [10]表明，干扰素治疗慢性乙型肝炎患者HBeAg血清转换率、HBsAg消失率、肝硬化发生率、肝细胞癌发生率均优于未经干扰素治疗的患者。我国《慢性乙型肝炎防治指南（2010版）》 [11]指出，因干扰素有导致肝功能失代偿等并发症的可能，在治疗肝硬化时应十分慎重。对于代偿期肝硬化患者，在有经验的专科医师指导下可以谨慎使用。根据患者的耐受情况调整剂量，但绝大部分患者耐受性和病毒学应答差；对于失代偿期肝硬化患者则属禁忌证。

1.1.2核苷（酸）类似物（NUCs）　目前，获得批准用于治疗CHB的NUCs包括LAM、ADV、ETV、LdT、TDF，是治疗乙型肝炎肝硬化的主要抗病毒药物。LAM是左旋核苷类似物，安全性较好，但耐药率较高。在CHB和肝硬化患者中应用的经验最多。多项研究表明 [12]，应用LAM治疗失代偿期肝硬化患者，血清白蛋白水平升高，凝血功能改善，血清胆红素、Child-Pugh评分降低。一项多中心研究 [13]显示，对等待肝移植手术的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者采用抗病毒治疗，不仅可以使肝功能改善，生存率提高，而且可以降低肝移植术后乙型肝炎病毒再感染率。有学者对154例应用LAM治疗的失代偿期肝硬化患者进行了观察，平均抗病毒时间为16个月，结果21%患者死于肝衰竭，其中有78%死亡发生在抗病毒治疗的最初6个月内，生存时间超过6个月的患者3年估计生存率为88%，表明早期病毒学应答与肝硬化患者的生存率无关。另外，因为LAM耐药率较高，失代偿期肝硬化患者一旦发生耐药，肝癌、肝衰竭发生风险增加。在2015年，APASL和EASL指南均强调，乙型肝炎肝硬化需要长期，甚至终身抗病毒治疗，规避耐药及不良反应十分重要。因此，对肝硬化患者选择LAM应慎重，不应作为一线方案。ADV是单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物，对乙型肝炎病毒野生株和LAM耐药株均有作用。ADV起效慢，抑制乙型肝炎病毒复制相对弱，且有潜在的肾毒性。一项长期随访 [14]研究观察了226例等待肝移植患者和241例肝移植后乙型肝炎复发（LAM耐药）患者，经过48周和96周的ADV治疗，等待肝移植组HBV DNA阴转率和ALT复常率分别为59%和65%，而肝移植后肝炎复发率则分别为40%和65%。另一项研究 [15]对128例失代偿期肝硬化等待肝移植的患者进行了观察，这些患者都是LAM治疗失败者，改用ADV每日10 mg治疗48周后，有81%等待肝移植的患者达到HBV DNA检测不出、肝功能指标正常，90%患者Child-Pugh评分改善，1 a生存率为84%。也有研究显示，LAM治疗失败后如采用ADV单药治疗可能会导致多耐药的发生，使后续抗病毒治疗更加困难。ETV是脱氧鸟嘌呤核苷类似物，对HBV野生株具有很强的抑制作用，5 a累积耐药率为1.2%，但对LAM耐药患者，ETV的5 a耐药率高达40%。一项对482例ETV抗病毒治疗的失代偿期肝硬化患者回顾性研究 [16]显示，与69例未抗病毒治疗相比，抗病毒组肝硬化并发症的风险和肝病相关病死率均明显降低，提示ETV治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者可获得较好的疗效。韩国对70例失代偿期肝硬化患者研究 [17]发现，患者经过12个月的ETV抗病毒治疗后，Child-Pugh评分明显改善（8.1对6.6，P<0.05），MELD评分降低（11.1对8.8，P<0.05）。因此，2015年APASL和EASL指南均推荐ETV作为肝硬化患者的一线方案。LdT是左旋核苷类似物，具有较强的抗HBV活性。在一项随机双盲多中心研究发现 [18]，给予LdT 300 mg/d，与给予LAM 100 mg/d比，虽然LdT在降低HBV DNA水平方面更有优势，但LdT组肝癌累计发生率和病死率分别为15%和16%，LAM组则分别为16%和22%，且两组人群中耐药风险均较高。新西兰Edward J Gane et al [19]在为期2年的研究中发现，替比夫定治疗组肾功能得到改善（平均肾小球滤过率上升了8.5%），这种效果可持续4～6年。LdT在乙型肝炎肝硬化患者中的应用经验尚有限，其潜在的肾脏保护作用值得临床关注。TDF是一种强有效的HBV聚合酶抑制剂。土耳其一项多中心研究 [20]显示，长期使用LAM、ETV或TDF抗病毒治疗，平均Child-Pugh评分下降大于1分的比例在TDF组为29.6%，ETV组为37.7%，LAM组为21.9%（P=0.35）。TDF组MELD评分下降分数大于ETV组（P=0.04），而肝硬化静脉曲张出血间歇期和肝性脑病发作的间隔期，在ETV组要长于TDF组，但差异无统计学意义。有学者对331例患者应用TDF300 mg/d治疗240周 [21]，292例（88%）患者肝脏组织学改善，即Knodell组织坏死性炎症评分减少至少2分，而Knodell纤维化评分无恶化。在基线时已有肝硬化（Ishak评分5分）的94例患者中有69例（73%）患者肝硬化逆转，有68例（72%）Ishak评分至少降低2分。迄今，没有TDF耐药的报道。因此，2015年，APASL和EASL指南均推荐TDF作为肝硬化患者的一线方案。1.2抗病毒药物的安全性

NUCs是治疗乙型肝炎肝硬化主要的抗病毒药物，其总体安全性和耐受性良好。但也存在少见的不良反应，主要为药物的线粒体毒性所产生的全身系统性病变，包括肌病、肾毒性、神经病变、胰腺炎、脂肪肝、乳酸酸中毒等。

1.2.1肌酶升高　单用LdT或与干扰素联合应用时可能会出现肌病。GLOBE研究显示 [22]，在接受LdT治疗2年的患者中，有12.9%可能出现3级或4级肌酸激酶（CK）升高，并且有个别患者出现肌痛、肌无力等有症状的肌病。任江波 [23]对49例应用LdT治疗的CHB患者观察发现，血清CK升高发生率和严重程度与LdT用药治疗长短有关，治疗1年血清CK呈现1~4级累积升高发生率为61.2%，5年时可达到95.9%。大多数患者虽然CK升高，但程度较轻，且很少有肌病的发生，多数患者无需特殊处理，也可不停药，CK即可下降。但对这些患者应加强随访。

1.2.2肾功能损伤　由于核苷酸类似物主要通过肾脏排泄，治疗前后均应评估并密切监测患者肾脏功能。ADV和TDF引起肾损伤的机制可能与线粒体毒性及肾小管上皮细胞主动分泌异常有关，同时也影响了肾小管重吸收功能。ADV [24]和TDF [25]可能导致Fanconi综合征、肾功能不全、低磷性骨病和骨密度下降等，这些不良反应多见于长期大使应用ADV时。因此，对用ADV或TDF治疗的肝硬化患者，应定期监测肾功能、血磷和骨密度等。

1.2.3乳酸酸中毒　有报道ETV治疗基线MELD评分≥22的HBV相关肝硬化患者出现乳酸酸中毒，其风险与疾病严重性相关。因此，在高MELD评分肝硬化患者的抗病毒治疗过程中，发生乳酸酸中毒的风险可能增高，应密切监测。

1.2.4罕见的个案报道　如LAM相关的肌病、神经病变、胰腺炎和ETV在动物模型中引起实体肿瘤的发生率增高等，均应引起注意。因此，乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗必须跟踪随访、长期监测。

2　乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗长期获益

2.1肝组织炎症坏死改善，肝纤维化逆转　一项研究评估了69例患者应用ETV抗病毒治疗中位时间为6年的肝活检结果，88%患者Ishak纤维化评分降低≥1分，包括所有在基线时肝纤维化或肝硬化（Ishak评分≥4分）的10例患者。Liaw的研究结果显示，在348例接受TDF治疗240周且有基线和240周肝活检结果的患者中，304例（87%）患者肝组织学有改善，176例（51%）在240周时发生了肝纤维化逆转，96例（28%）基线为肝硬化（Ishak纤维化评分为5分或6分）的患者中，71例（74%）患者于240周肝活检Ishak评分下降≧1分。另一项研究采用门静脉压力梯度（HVPG）评估LAM抗病毒治疗对门静脉压力的影响，19例HVPG>10 mmHg的患者经过12个月LAM抗病毒治疗后，HVPG明显降低（14.4 mmHg对12.4 mmHg，P=0.007）。韩国一项前瞻性研究纳入121例HBV感染患者，其中基线时52.1%患者存在肝硬化，肝硬化患者经过ETV抗病毒治疗3年，肝脏硬度值显著降低（17.1kPa对9.6 kPa）。这些研究结果充分显示，有效抗病毒治疗可以降低HVPG、逆转病情。

2.2减少肝硬化相关并发症的发生率　在香港 [33]一项回顾-前瞻性队列研究中，包括ETV治疗1505例慢性乙型肝炎患者和424例初治未抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者，结果ETV组肝病事件及其死亡发生率均显著低于未抗病毒对照组。在一项随机多中心研究中，对曾经发生过失代偿期肝硬化患者进行平均168周的抗病毒治疗，分别给予TDF300 mg/d单药治疗，或TDF联合恩曲他滨（200 mg/d）联合抗病毒治疗，与ETV（0.5 mg/d）治疗比较，基线时MELD评分中位数为10分（7～12分），Child-Pugh评分中位数为7分（7～12），治疗48周后，3组病毒学应答（即HBV DNA<400 copies/ml）分别为71%、88%和73%，ALT复常率分别为57%、76%和55%。我们对肝硬化患者2年抗病毒治疗结果显示，与未抗病毒组患者比，抗病毒组（无论是单用LAM、ADV、ETV、LdT，还是联合抗病毒药物）患者MELD、Child-Pugh评分、住院次数均明显下降。2011年有学者对6项研究（3644例患者）进行Meta分析 [6]，其中有4项研究中包括代偿期肝硬化患者，接受NUCs治疗的肝硬化患者长期并发症发生率（8.5%，65/745）明显低于未接受抗病毒治疗的患者（26.9%, 125/465，RR:0.28,95%CI:0.13～0.58）。上述多项研究提示，无论采用哪种抗病毒治疗方案，只要病毒学应答良好，患者肝功能可以得到显著改善，并发症减少，肝病进展可以得到延缓。2.3降低了肝癌发生率　台湾多中心研究显示，包括1123例接受ETV单药治疗的肝硬化患者和503例未接受治疗的患者，ETV组平均随访3.6年，对照组平均随访6.8年，结果抗病毒组肝癌发生率显著低于对照组。有学者进行Meta分析，发现肝硬化患者经过抗病毒治疗，肝癌发生率为3.9%，高于肝炎患者的1.8%，但远远低于肝硬化未抗病毒治疗组患者的22.4%。我们对198例抗病毒治疗的乙型肝炎肝硬化患者进行了2年的随访，其中162例获得了完全应答，36例出现了耐药。在耐药组患者中有30.6%患者发生了肝癌，显著高于完全应答组的4.3%和未抗病毒组的10.3%，特别是挽救治疗失败的患者中肝癌发生率为55.6%（5/9）。因此，对于乙型肝炎肝硬化患者，抗病毒治疗失败或耐药发生，患者获益显著减少，肝癌发生率增加。

3　乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗未来的方向

乙型肝炎肝硬化治疗的目标是延缓疾病进展、延长患者生存时间、降低肝癌的发生率或肝移植的需求。2015年APASL和EASL指南均强调，乙型肝炎肝硬化需要长期，甚至终身抗病毒治疗。如何保证持续有效抑制HBV DNA复制，规避耐药及不良反应十分重要。

3.1优化、优选抗病毒药物及方案　尽管2015年APASL和EASL指南均推荐ETV和TDF作为肝硬化患者一线方案。但是，这些药物长期（5年以上）疗效及安全性仍不清楚。由于肝硬化患者肾脏损伤可以严重影响其预后，因此必须更加关注ETV和TDF长期治疗过程中对肝硬化患者肾脏功能的影响。以LDT为基础的联合治疗方案对这些乙型肝炎肝硬化患者的远期预后及肾脏影响值得关注。

3.2抗病毒治疗与HVPG　应用NUCs不仅可以使肝硬化患者获得病毒学和生化学应答以及组织学改善，而且可降低肝硬化门静脉高压并发症的发生率。HVPG是评价门静脉高压的“金标准”。应该重视HVPG的监测和无创评价指标的研究。3.3新的抗病毒药物（1）替诺福韦艾拉酚胺（Tenofovir alafenamide，GS-7340）是吉利德公司研发的一种新的TDF前体广谱抗病毒药物。在最近HIV/AIDS III期临床试验中证实了其更有效的抗病毒活性和较低的肾毒性；（2）APOBEC3A/3B酶家族是一类具有抗逆转录病毒的蛋白，它可以特异性、非细胞毒性地通过上调载脂蛋白B mRNA编辑酶催化降解细胞内乙型肝炎病毒cccDNA；（3）钠-牛磺胆酸共转运多肽（NTCP，Na +-taurocholate cotransporting polypeptide）是位于肝细胞窦状隙膜上的依赖钠离子梯度从血液中摄取胆酸的转运体，2011年北京生命科学研究所李文辉等发现，NTCP还是乙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒功能性受体。抑制HBV DNA进入肝细胞，彻底清除乙型肝炎抗病毒感染，可能是未来新的治疗选择。

总之，持久有效地抑制HBV复制，可以使乙型肝炎肝硬化患者长期获益，无论使用何种NUCs，乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗必须跟踪随访，规避耐药和不良反应，长期监测肾功能和肝癌发生情况。