关注乙型肝炎肝硬化患者的肾脏问题

作者单位：610072成都市四川省医学科学院/四川省人民医院消化内科

第一作者：张笛，女，34岁，主治医师。研究方向：慢性肝病的诊断与治疗学研究。E-mail：wendy602@sina.com

通迅作者：李良平，E-mail：llp0131@medmail.com.cn

（收稿：2015-06-29）

Kidney problems in patients with hepatitis B cirrhosis during antiviral therapy

Zhang Di, Li Liangping. Department of Gastroenterology，Academy of Medical Science & Provincial People’s Hospital，Chengdu 610072，Sichuan Province，China

【Key words】Liver cirrhosis; Hepatitis B; Antiviral therapy; Kidney injuries

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.05.003

目前，乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗得到了大家的共识，有效的抗病毒通过病毒的抑制，能有效延缓疾病的进展，减少肝移植的需求 [1]。对于乙型肝炎肝硬化患者，目前临床上较常使用的是核苷（酸）类似物（NUCs）抗病毒治疗。在我国，常使用的用于乙型肝炎肝硬化的NUCs主要有拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、替比夫定（LdT）、恩替卡韦（ETV）、替诺福韦酯（TDF）等。国内外很多指南指出，乙型肝炎肝硬化患者特别是失代偿期患者需要尽快、长期、有效的抗病毒治疗，并重视靶器官的保护，也建议长期使用NUCs治疗者需监测肾脏功能 [1～4]。

1　乙型肝炎肝硬化患者的肾脏功能应该得到足够的重视

很多乙型肝炎肝硬化患者在治疗前已经出现了肾脏功能损伤。Sun Fengxia et al通过肾小球滤过率（eGFR）水平对298例乙型肝炎肝硬化患者的肾功能进行了评估，包括41例代偿期肝硬化和257例失代偿期肝硬化患者，结果提示乙型肝炎肝硬化患者中eGFR异常率为20.8%，其中代偿期肝硬化为14.6%，失代偿期肝硬化为21.8%，且随年龄的增长eGFR显著下降 [5]。肾脏功能的好坏与乙型肝炎肝硬化患者的预后有明显的关系。Ferna ndez-Esparrach G较早通过分析32个相关临床和实验室指标，建立肝硬化患者死亡危险的预测模型，对216例肝硬化患者在多因素分析中应用Stepwise Cox回归方程研究各个因素与死亡的独立相关性，结果表明乙型肝炎合并肾功能损伤时死亡风险增加，GFR降低是失代偿期肝硬化患者独立的死亡预测因子之一 [6]。Lim SY et al观察1990年至1999年就诊于Rochester Mayo临床中心的837例终末期肝硬化患者，发现乙型肝炎合并肾功能损伤时死亡风险增加，且明确指出基线GFR越低，肝硬化患者死亡风险越高 [7]。对于乙型肝炎肝硬化患者需要密切重视肾脏功能情况，肾脏功能的好坏与患者病死率等有明显的关系。对于一切对患者肾脏功能有影响的因素，需高度重视。

2　部分NUCs对于乙型肝炎肝硬化患者可能出现肾脏功能损伤

目前，很多研究发现部分NUCs在常规剂量抗病毒治疗时对乙型肝炎肝硬化患者可出现肾功能损伤，引起损伤的原因是对肾小管上皮细胞产生毒性，ADV、ETV和TDF均被报道有肾毒性，在Schiff相关性研究中发现包括ADV、ETV、TDF在内均可出现肾脏功能损伤，ADV肾脏毒性（指肌酐较基线升高0.5 mg/dl以上）为6%，TDF为9%，ETV则为5%。Liaw研究发现ETV（1 mg）出现肾脏毒性为17%，而ADV为24% [8～12]。Fang J et al通过对161例失代偿期乙型肝炎或肝硬化患者进行关于核苷（酸）类似物单药或联合治疗对肾小球滤过率的影响研究，发现LAM治疗患者eGFR曲线几近平坦，ETV组和ADV组患者eGFR曲线呈现先上升，后下降的形态，且ADV组比ETV组下降更早，幅度更大，提示ADV和ETV长期治疗尤其是ADV可能损害肾功能 [13]。Lampertico Pietro et al在320例对ADV或其他NAs耐药和疗效差的患者换用TDF治疗的疗效和安全性观察，发现63例（20%）患者主要由于肌酐清除率（Creatinine clear-ance rate，CCR）下降而调整药物剂量，TDF治疗4年过程中由于肾功能问题导致剂量调整和停药的患者占24%。Gara N研究使用ADV和TDF治疗10年，肾小管功能损伤累积发生率大约为15%，发生中位时间是在治疗49个月，临床表现为小分子蛋白尿、糖尿和血清肌酐水平升高超过0.5 mg /dl和低磷酸盐血症等 [8]。很多指南指出，ETV等已成为乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗的首先推荐药物，但是其可能对肾脏功能的影响需得到大家的重视。2015年WHO慢性乙型肝炎感染患者预防、护理和治疗指南就明确指出，对所有准备使用ETV和TDF治疗的患者在使用前都需要监测患者基础肾脏功能，对肾脏功能损伤风险进行评估，同时在使用抗病毒长期治疗过程中，建议每年都需要进行肾脏功能的监测 [14]。部分乙型肝炎肝硬化患者在治疗前可能已存在GFR下降。因此，应用NUCs时，特别是ADV、ETV和TDF时，可能造成肾损害加重，需引起重视。NUCs对于肾脏的影响是明确的，对于存在肾病风险的乙型肝炎患者，使用核苷类药物特别是ADV或TDF治疗期间，需密切监测血清肌酐和血磷水平。当患者血清肌酐清除率＜50 ml/min时，需适当调整剂量 [2]。

3　部分NUCs能改善乙型肝炎肝硬化患者肾脏功能

目前，有较多研究发现替比夫定（LdT）在治疗乙型肝炎患者时，除表现为抗病毒作用外，还有改善GFR的作用。Gane E et al进行的CN03研究提示LDT治疗1年后患者GFR明显改善，GFR>90～120 ml/min/1.73m 2的患者比例从基线的75.1%增加到52周时的81.8%，55.5%（117/211）基线GFR为60～90 ml/min/1.73m 2的患者转成GFR>90 ml/min/1.73m 2[15]。GLOBE研究观察自2003年3月至2004年4月从20个国家112个中心入组1370例慢性乙型肝炎患者，按1:1随机分为替比夫定组（n=680，600 mg/d）和拉米夫定组（n=687，100mg/d）,部分患者入组GLOBE延伸研究，分析该部分患者eGFR的变化，对入组GLOBE延伸研究的患者进行分析，研究显示替比夫定治疗后可改善eGFR，且作用持久 [16，17]。地坛医院欧蔚妮 [18]等

通过回顾性分析在北京地坛医院肝病中心就诊使用LdT治疗的慢性乙型肝炎患者58例，治疗52周后与基线比，患者血肌酐（SCr）下降，eGFR上升，且该效应独立于替比夫定的抗病毒作用及相关的ALT复常。国内外研究均表明，LdT单药治疗可能改善患者的eGFR水平，从而改善患者的肾功能。

目前，关于失代偿期乙型肝炎肝硬化的研究相对较少，这与失代偿期患者病情较为复杂，并发症多等有关。2301研究是一项LdT与LAM治疗成人失代偿期乙型肝炎肝硬化2年的随机，双盲试验，患者分别接受LdT和LAM治疗。分别在基线、52周、104周、156周、208周、260周和312周时计算eGFR，结果提示经LdT治疗2年后，40.7%（11/27）基线eGFR为60～90 ml/min/1.73m 2的患者转为eGFR>90 ml/min/ 1.73m 2，1例基线eGFR<60 ml/min/1.73m 2的患者治疗后eGFR达到90.2 ml/min/1.73m 2；相比之下，LAM组仅有31.4%达到同样的效果 [19]。

有研究表明，单药使用LdT对患者肾脏功能有明显的改善作用，同时即使在联用对肾脏功能可能有影响的ADV等药物后对患者肾脏功能仍有改善。2410研究是关于优化治疗的研究，该研究中开始患者均使用LdT单药治疗。对于24周HBV DNA载量≥300 copies/ml的患者加用TDF治疗。LDT联合TDF治疗的患者治疗至104周时，可见多数患者GFR较基线有所增高，且基线较低eGFR水平的患者可获得更好的改善 [20]。EFFORT是一项前瞻性、随机对照研究，共入组606例HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，按1:1随机分为两组,在优化治疗组中接受LdT治疗24周后HBV DNA≥300 copies/ml的患者联合ADV治疗，HBV DNA<300 copies/ml的患者继续LdT单药治疗。当患者发生病毒学突破时，联合ADV治疗，评估两组患者eGFR较基线的变化。EFFORT研究结果表明LdT单药或24周开始联合ADV治疗至104周时患者eGFR均较基线时增高,联合组GFR≤90 ml/min的患者亦能使GFR较基线有所提高 [21]。Real life研究II [22]是连续性入组831例接受ADV联合LDT、ADV联合LAM、ADV联合ETV、ADV单药或ETV单药治疗96周的慢性乙型肝炎患者，由线性混合效应模型得出LDT联合ADV治疗2年患者eGFR显著改善，ADV联合LDT组对患者的eGFR改善最为显著，同时在Real life研究III [23]中发现LDT联合TDF治疗2年患者eGFR明显改善。

目前的多项研究表明，对于接受LdT治疗的乙型肝炎和失代偿期肝硬化患者，均能够持续改善其肾功能（eGFR），LdT使基线合并轻度肾损伤患者的GFR持续改善，即使患者在使用ADV或TDF联合治疗时，GFR水平较基线水平也有持续的改善。目前，关于LdT改善肾功能的机制未明确，仍在研究中。一般认为，NUCs治疗引起肾功能损害可能与肾小管线粒体功能损伤有关，出现近端肾小管重吸收和分泌功能损伤，导致磷酸盐、小分子白蛋白和葡萄糖等吸收障碍，肌酐的再分泌有所减少，造成肾小管损伤。在LdT治疗过程中，能持续改善GFR的原因可能是因为LdT不影响肾小管再分泌肌酐或可能促进再分泌肌酐而导致GFR的升高 [24]。

4　小结

乙型肝炎肝硬化患者容易合并肾功能异常，在治疗过程中肾脏功能应得到足够的重视。很多核苷（酸）类似物在治疗过程中会引起肾脏功能的损伤，在治疗中需监测肾脏功能，特别是ADV、EVT、TDF等药物。目前，研究表明LdT可能改善患者肌酐清除率，在长期治疗过程中可能给乙型肝炎肝硬化患者带来肾功能获益，但是目前机制还是不清楚，还需进一步研究。