重视肝硬化患者心肺功能状况的评估

作者单位：100044北京市　北京大学人民医院消化科

作者简介：刘玉兰,女，52岁，医学博士，教授,主任医师,博士生导师。北京大学第二临床学院(人民医院)科研副院长，消化科主任，中华医学会消化学会常委。E-mail：liuyulan@pkuph.edu.cn

（收稿：2015-06-29）

Cardiac and pulmonary functions in patients with liver cirrhosis

Liu Yulan

【Key words】　Liver cirrhosis；Cirrhotic cardiomyopathy；Hepatopulmonary syndrome；Portopulmonary hypertension

【Author’s address】　Department of Gastroenterology，People’s Hospital，Peking University，Beijing 100044, China. E-mail：liuyulan@pkuph.edu.cn

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.05.001

病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病和自身免疫性肝病的发病率持续增高，使得肝硬化在我国的发病率居高不下。对于终未期肝硬化患者，各种治疗仍局限于危及生命的并发症的对症治疗，如消化道出血、肝肾综合征和肝性脑病等，这些治疗虽然对延长患者的生存时间有很大的帮助，但这些患者的生活质量仍非常低。然而，与这些患者生活质量息息相关的心肺功能异常因症状隐匿而得不到应有的关注。虽然肝移植有望能从根本上解决问题，但受种种条件的制约，广泛开展仍较困难。同时，肝移植前对心肺功能的评估对手术及预后亦非常重要。

1　重视肝硬化患者心功能改变

早在1953年，Kowalski et al就发现肝硬化患者存在循环功能异常：心输出量增加和外周血管阻力降低，这些结论在随后的研究中被证实，终末期肝硬化患者均存在着明显的血流动力学异常 [1]。出现这一现象的根本原因是肝硬化患者由于肝脏病变和肝功能减退，对血管活性物质的灭活作用减低，扩血管物质在血液中比例升高和外周血容量不足等原因，呈现血管阻力下降，组织氧利用率下降，心排出量增加。具体的发病机制目前仍不十分清楚，重要的血管扩张物质包括一氧化氮（NO）、肾上腺髓质素、利钠肽、二氧化硫、内皮素、内源性大麻素等 [2]。此外，肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活也起着重要的作用 [3]。

肝硬化患者血流动力学、激素和内分泌系统的变化可导致心脏结构和功能的改变，称为肝硬化性心肌病（Cirrhotic cardiomyopathy，CCM）。在临床上，CCM表现为心输出量增加，内脏血流量增加，全身血管阻力降低，轻度心动过速，平均动脉压降低，血管收缩反应下降，心室舒张和/或收缩功能受损等变化 [4]。虽然很早就有人描述肝硬化患者的心脏改变，但一直被归于酒精性心肌损害。近20年来，在非酒精所致肝硬化可显示出同样的心脏损害特征被确定后，“CCM”这一术语才被广泛应用 [5]。CCM组织形态学改变包括心肌肥大、细胞间质和细胞内水肿、细胞损伤等。心脏结构改变包括左心房增大，左心室肥大、扩张，左心室壁广泛增厚，且对室间隔壁的影响超过游离壁 [6]。在早期，虽然收缩和舒张功能减退，但由于基础心输出量的增加，所以心功能的异常往往被忽视，使许多患者得不到重视。心脏电生理方面异常表现为QT间期延长，这种延长主要是由心脏电机械分离所致，且与肝硬化患者的Child分级及预后相关 [7]。同时，肝硬化患者心率对药物及电生理刺激反应不敏感，为其基本特征表现 [8]。

2　重视肝硬化患者肺功能异常

相对于CCM，医生们对肝硬化患者呼吸系统的改变并不陌生。Kennedy早在1977年就提出了肝肺综合征（Hepatopulmonary syndrome，HPS）这一概念 [9]。HPS的特征性表现为：原发性肝病、肺内血管扩张和动脉氧合不足所构成的三联征。HPS的病机不清。尽管这些临床表现在一些非肝硬化及非门脉高压患者身上可以发现，但绝大多数发生在肝硬化并发门脉高压患者 [10]。在前文提及的肝硬化肝功能不全对血管活性物质灭活减少，并可通过异常吻合的侧支血管直接进入体循环，作用于肺内血管可造成肺血管扩张和肺脏充血 [11]。同时，缩血管物质减少或肺内血管床对内源性血管收缩物质的敏感性下降，交感神经兴奋，CCM所致心输出量增加的高动力状态均成为HPS重要的病理生理改变。在肝硬化时，可并发肺内动-静脉瘘和胸膜蜘蛛痣，可使肺动脉血流未经气体交换，直接分流入肺静脉。以上这些情况均可导致病人出现明显的低氧血症。引起HPS低氧血症的因素远远不止这些，现今任何一种单一因素均无法解释HPS的病理变化，可能为多种因素共同作用的结果 [12]。

另一个肝硬化的肺脏病理表现-“肺动脉高压”则常常被忽视。在全身高血流动力学变化及全身血管扩张的状况下，肺动脉也存在血流增加，引发肺血管收缩，继而肺动脉内皮细胞和平滑肌细胞增生，导致肺血管壁重塑，从而使血管阻力增加而产生肺动脉高压，这种在门脉高压基础上发生的肺动脉高压被称为门脉性肺动脉高压（Portopulmonary hypertension, POPH）。在这个病理过程中，血管重塑为最重要的病理发病基础 [13]。除门脉高压外，POPH与其它原因所致的肺动脉高压的临床表现并无明显的区别。因此，直至1998年WHO将其独立命名前一直归为继发性肺动脉高压。轻中度POPH患者一般无明显的症状和体征，重度POPH患者病情会很快恶化，导致右心功能衰竭，出现相应的病理生理表现。虽然POPH主要发生在门静脉高压症患者，但肺动脉高压的严重程度与门静脉压力和肝功能不全等级等并无明显的相关 [20]。

3　关注CCM、HPS和POPH的危害

3.1被忽略的CCM CCM发病率并不低。王爱鱼等对96例肝硬化患者尸检显示，72%存在相应的心脏改变 [14]，国外也有相似的报导。在CCM早期，虽然心收缩和舒张功能减退，但由于基础心输出量的增加，心功能的异常往往被忽视，使许多患者得不到重视。CCM不但与患者生活质量、肝移植成功率和预后密切相关外，还与一些重要的并发症有关。一些研究显示，CCM是肝肾综合征（Hepatorenal syndrome，HRS）重要的发病因素 [15]，近20%肝硬化患者会发生HRS。HRS发病的主要因素是循环衰竭、外周和肾脏的神经体液调节异常。CCM因为有效循环血容量减少，反射性引起交感-肾上腺髓质系统兴奋性增高，使入球小动脉收缩，肾素的合成和分泌增多，致肾小球滤过率下降，诱发功能性肾功能衰竭。Ruiz-del-Arbol et al发现，在肝硬化并发自发性腹膜炎患者中伴有肾功能不全者心输出量较无肾功能不全者明显减少，在控制了腹膜感染后，这些患者的心输出量仍较低 [16]，其它的一些研究也证实了CCM与HRS密切相关。这些研究显示了肝硬化患者心功不全与肾功不全的相关性，被称为“心-肾综合征” [17]。经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）是治疗门脉高压的重要方式。TIPS显著改变了全身血流动力学状况，使心脏前负荷明显增加，从而加重了患者循环功能衰竭，在伴发CCM时对心脏的风险明显增加 [18]。肝移植作为肝硬化最终的治疗手段，但移植过程中的麻醉、机械通气和手术创伤等对心功能都会造成严重的考验，CCM则增加手术风险。

因为存在心输出量增加会掩盖病情变化，因此对于CCM心脏功能的正确评估非常重要。然而，目前还没有公认或可靠的评估方式。我们的一项研究显示CCM心脏舒张功能减低与肝功能损害程度、病程、门静脉压力有关,而与腹水量无明显的相关性 [19]。Hansen et al研究显示心电图上校正的QT间期（QT c）延长是预后差的一个重要标志 [20]。Rabie RN et al的研究显示，心脏E/A<1是预测TIPS后病死率的一个敏感指标 [21]。Fouad et al在197例接受肝移植术患者6个月内，试图发现监测心脏病发病的某些指标，但通过多变量分析显示胸部X线、心电图，超声心动图、冠脉造影、肺动脉压测定和 99mTc-MIBI显象均不能单独预测心脏并发症的发生 [22]。因此，对于肝移植前心脏评估还有待于进一步研究，且需要临床与影像学和电生理学等多学科之间的协作来完成。

通过前述的CCM发病机制，可以了解到肝硬化患者外周血管呈扩张状态。因此，血管扩张剂等降低后负荷的治疗方法受到了限制。因为内源性NO在发病中起着重要作用，因此硝基类扩血管药物如硝普钠基本无效。β受体拮抗剂能缩短部分患者的QT间期，改善高血流动力学状态，同时也是降低门脉压力的有效药物 [23]，但有严重心力衰竭时应注意其负性肌力作用。

3.2及早关注HPS和POPH　HPS发生在5%～30%肝硬化患者 [24]。Schenk et al进行的一项前瞻性研究表明HPS是肝硬化患者预后不良的独立预测因素，非HPS患者的中位生存期是HPS患者的3.8倍。此外，HPS的严重程度也对患者的生存有显著影响，特别在Child-Pugh C级肝硬化患者中尤为明显 [25]。HPS起病隐匿，早期只表现为呼吸困难或无症状。约有25% HPS患者由平卧到直立的过程中会出现低氧血症或气短。当患者出现这些表现时，应高度警惕HPS的发生 [26]。HPS还可出现发绀、呼吸困难、杵状指（趾）、仰卧呼吸等表现。进行性呼吸困难是肝肺综合征最常见的肺部症状，发绀是惟一可靠的临床体征，仰卧呼吸、直立性缺氧是HPS最具特征性的表现。血气分析为诊断本病所必需，在没有原发心肺疾患的肝病患者如出现较明显的低氧血症则提示肝肺综合征这一诊断。目前，HPS尚无统一的诊断标准，通常认为符合下列条件时可以诊断：1.存在急、慢性肝脏疾病，肝功能障碍不一定很明显；2.无原发性心肺疾病，X线胸片正常或有间质结节状阴影；3.肺气体交换异常，有或无低氧血症，肺泡-动脉氧梯度大于15 mmHg；4.对比增强超声心动扫描、肺灌注扫描和（或）肺血管造影存在肺血管扩张和（或）肺内血管短路；5.直立位缺氧、气短、发绀，肺骨关节病 [27]。

HPS严重影响肝硬化患者的生活质量，目前尚无确切有效的治疗药物，慢性缺氧与HPS患者病死率密切相关 [28]。因此，对于无论是在静息或是在运动状态下血PaO 2<60 mmHg的患者都应给予适当的吸氧。两项小的无控制的随机试验显示，大蒜可以改善HPS患者PaO 2水平 [29]。一系列的研究及病例报告显示TIPS可改善肝肺综合征患者的氧合作用，改善PaO 2、肺泡动脉氧分压差和呼吸困难症状，但由于目前有效证据尚不充分，TIPS还不被推荐用于HPS的治疗 [30]。肝移植是最有效的治疗HPS的方法，超过80%伴有严重低氧血症的患者得到显著改善 [31]。其它有效的治疗方式还有待于进一步研究。

POPH发病率较低，但危害较大。国外报导的POPH发病率为2%～5%，中位年龄为50岁，诊断后中位生存时间仅为6个月，平均生存时间为15个月，5 a生存率仅为10%左右 [32]。对于主诉有静息或运动时呼吸困难的门静脉高压患者，应评价其是否存在POPH。多普勒超声心动图可直接检测右心室和右心房的收缩压力梯度，估算出收缩期肺动脉压（SPAP）。在正常情况下，SPAP≤30 mmHg，从出现三尖瓣返流至返流血流速度达峰值的时间（PAT）＞120 ms。如果SPAP≥40 mmHg伴或不伴PAT＜100 ms时均提示有POPH存在，应行肺动脉导管检查 [33]。POPH的诊断标准包括：平均肺动脉压（MPAP）＞25 mmHg（静息时）或＞30 mmHg（运动时），同时肺毛细血管楔压（PCWP）＜15 mmHg，肺血管阻力（PVR）＞240 dyne. s.cm -5，并排除其它原因导致的肺动脉高压。

目前，POPH尚无特别有效的治疗办法。依前列醇（Epoprostenol）静脉使用可降低PVR和MPAP，增加心输出量，改善患者呼吸困难等症状，是目前治疗POPH的经典方法，但该药不稳定、半衰期短，需长期置管静脉持续滴注给药，从而容易引起感染、血栓形成等并发症。波生坦（Bosentan）是一种特异性、竞争性的双重内皮素受体拮抗剂，可舒张肺动脉，改善患者血液动力学和运动耐量。此外，吸入NO、口服磷酸二醋酶抑制剂和L-精氨酸对POPH患者的治疗亦有一定的效果。肝移植是治疗POPH最有效的方法，但并非所有POPH患者均适宜进行肝移植手术。当PAP＞35 mmHg时，可明显增加术后病死率 [34]。美国肝病学会和美国移植学会2013实践指南指出：肝移植候选人群应该通过常规的超声心动图检查排除POPH。右心室收缩压≥45 mmHg是行右心心导管插入术检查的指征。建议有潜在POPH的受者应该由肺或心脏病专家评估，应用血管扩张剂治疗（多巴酚丁胺应激试验）。对药物治疗有应答，即MPAP降低至≤35 mmHg者，可以行肝移植。

总之，对于肝硬化患者，我们除应关注消化道出血、肝肾综合征、肝性脑病等常见并发症外，同样要重视患者心肺功能的损害，这些损害不但影响患者的生活质量，且与患者病死率及预后密切相关。