肝硬化难治性腹水的诊治与血管收缩药物的应用

作者单位：430022武汉市　华中科技大学同济医学院附属协和医院消化内科

第一作者：肖丽，E-mail：984107325@qq.com

通讯作者:杨玲，E-mail：hepayang@163.com

（收稿：2015-06-29）

Application of vasoconstrictors in management of patients with refractory ascites

Xiao Li，Yang Ling. Division of Gastroenterology，Department of Internal Medicine，Union Hospital，Huazhong University of Science& Technology，Wuhan 430022，China

Corresponding author:Yang Ling，E-mail:hepayang@163.com

【Key words】Cirrhosis；Refractory ascites；Paracentesis；Vasoconstrictors

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.05.004

腹水是肝硬化最常见的并发症。在诊断为代偿期肝硬化后，约75%患者在10年内出现腹水症状 [1]。在因腹水住院的肝硬化患者中，1 a生存率约为85%，5 a生存率接近50%。腹水导致肝硬化患者的生存率显著下降，预期寿命明显缩短 [2]。难治性腹水在肝硬化腹水患者中的发生率约为5%～10%,倘若进展为难治性腹水则其中位生存期仅6个月左右 [3]。难治性腹水作为终末期肝硬化的临床表现，一旦诊断，则应尽可能及早考虑肝移植。目前，难治性腹水的治疗措施包括腹腔穿刺大量放液术、血管收缩药物的应用、经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）和肝移植等。

1　难治性腹水的定义及形成机制

难治性腹水是指限制钠摄入及大剂量利尿药物治疗无效或者经治疗性腹腔穿刺放液术后腹水短期内复发，一年内反复多次住院（大于3次/年） [4]。因此，临床难治性腹水分为两类：一类是利尿剂抵抗性腹水，即患者对限钠和利尿剂治疗无应答；另一类是指利尿剂不耐受性腹水，即因患者出现利尿剂相关并发症（如肝性脑病、肾功能不全、低钠血症、高钾血症）而无法接受有效剂量的利尿剂治疗 [5,6]。

腹水发生的两大主要机制为门静脉高压及水钠潴留。门脉高压对腹水的形成至关重要。门静脉压力升高时，内脏血管舒张 [7]，导致内脏毛细血管静水压升高，促进液体进入组织间隙；同时，因肝窦压升高，从而大量液体进入Disse间隙，造成肝脏淋巴液生成增加，超过胸导管引流能力时，淋巴液从肝包膜直接漏入腹腔而形成腹水。内脏血管舒张使动脉充盈不足，是导致水钠潴留的关键起始因素。此时，神经体液系统被激活，包括交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统及抗利尿激素的释放导致水钠潴留 [8]。同时，由于有效循环血容量的减少导致肾血管收缩，肾血流量及肾小球滤过率下降，导致钠不能被有效转运至远曲小管排泄，使得近曲小管对钠的重吸收增加，是难治性腹水发生的重要机制。其他因素如低白蛋白血症及利尿剂相关并发症：利尿剂引起的肝性脑病、肾功能损害、低钠血症、低钾血症或高钾血症，也是导致难治性腹水的重要因素。

2　肝硬化难治性腹水的诊断与评估

难治性腹水的诊断标准为：（1）大剂量利尿剂（螺内酯400 mg/d，加上呋塞米160 mg/d）至少1周，每天钠摄入量小于90 mmol（或5.2 g盐）；（2）利尿剂治疗后无应答：足量利尿剂治疗4天，体质量减少低于0.8 kg，且钠摄入量高于尿钠排出量；（3）腹水短期复发：腹水消失后4周内再次出现中、大量腹水；（4）存在利尿剂相关并发症：包括利尿剂诱导的肝性脑病、肾功能损害、低钠血症（血清钠低于120 mmol/L）,以及高钾血症（血清钾高于6 mmol/L） [9]。在诊断肝硬化难治性腹水的过程中，通常需要排除其他原因导致的难治性腹水，如腹腔肿瘤、肝静脉血栓、肾源性腹水、血容量不足以及饮食依从性差等因素导致的腹水难以消退 [8]。因此，腹部B超、腹水常规检查及脱落细胞学、肿瘤标记物的检测有助于鉴别诊断。过度利尿、呕吐、腹泻、自发性腹膜炎以及消化道出血、肾脏损害等可诱导一过性难治性腹水。非甾体类抗炎药物、肾毒性药物、血管紧张素转化酶抑制剂是常见的肾脏损伤药物，在肝硬化腹水患者要谨慎使用；尿钠的测定有助于评估患者的饮食依从性。

3　肝硬化难治性腹水的治疗

由于肝硬化难治性腹水患者对限钠及利尿剂治疗已无应答，因此腹腔穿刺大量放液术（Large-volume paracentesis，LVP）是其一线治疗措施，联合白蛋白输注、血管收缩药物（如可乐定、米多君、特利加压素）能使部分患者获益。对于药物治疗无应答患者，经颈静脉肝内门体分流术及肝移植是肝硬化难治性腹水的最后选择 [5]。一旦诊断为难治性腹水，β-阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂应终止使用。有研究认为此类药物可能降低肝硬化难治性腹水患者的生存率，但近期一项回顾性分析显示β-阻滞剂并不增加病死率。因此，β-受体阻滞剂在肝硬化难治性腹水患者中的益处与风险尚需更高质量的随机双盲对照试验来证实。

3.1 LVP联合输注白蛋白　腹腔穿刺大量放腹水联合输注白蛋白仍然是目前治疗难治性腹水的首选。研究显示，反复腹腔穿刺放腹水是安全有效的，并发症的发生率与单纯利尿剂治疗无显著性差异。在肾功能损害、高钾血症、肝性脑病的发生率方面优于单纯利尿剂治疗。腹水引流量应在2周内大于5升，对于饮食限钠依从性差的患者可能需要在2周内引流10升以上的腹水。随着新型腹水引流装置的出现，可采用连续腹水引流。在大量放腹水时，尤其是当放腹水量大于5升时，适量补充白蛋白（6～8 g白蛋白/L腹水）可有效预防腹水引流后导致的循环功能不全，提高生存率 [4，5]。

3.2血管收缩药物3.2.1米多君（Midodrine）　口服米多君能显著改善肝硬化腹水患者的全身血流动力学，有助于改善肾功能及尿钠的排泄 [10]。米多君联合可乐定及利尿剂能有效控制腹水，效果优于单纯利尿剂治疗 [11]。米多君7.5 mg，3次/d，联合利尿剂口服（呋塞米40～160 mg/d，螺内酯100～400 mg/d）能显著增加肝硬化难治性腹水患者的尿量、促进尿钠排泄、提高平均动脉压和生存率 [12]。米多君可能通过升高血压，将利尿剂抵抗的难治性腹水患者转化为对利尿剂敏感类型 [10]。腹水引流后给予米多君5～12.5 mg口服，q8h，维持72 h，能有效抑制血浆肾素及醛固酮的活性、增加尿钠排泄，降低血肌酐水平，其效果与输注白蛋白相当，能预防腹腔穿刺放液诱导的循环功能不全,减少治疗费用，降低患者病死率而无严重的并发症 [13~17]。

3.2.2特利加压素（Terlipressin）　特利加压素联合白蛋白及利尿剂可增加肝硬化难治性腹水患者尿钠排泄，有效缓解腹水，并减少LVP频次。其可能原因是白蛋白增加特利加压素的血管收缩反应性，因而抵消了全身性血管舒张的负面效应 [18]。腹腔穿刺放腹水前给予1 mg特利加压素，放腹水后8 h、16 h再分别给予1 mg特利加压素，能有效降低肝硬化患者血浆肾素活性（PRA），效果与白蛋白相当，能预防循环功能不全的发生 [19]。

3.2.3可乐定（Clonidine）　为α-受体激动剂。可乐定（0.075 mg，2次/d）联合螺内酯能缩短肝硬化难治性腹水患者的住院时间，改善肾脏尿钠排泄功能，降低交感神经及肾素血管紧张素-醛固酮活性，对于长期控制腹水的作用优于大量腹腔穿刺引流联合白蛋白输注 [20]。

3.3排水药物（Aquaretics）　此类药物为V2加压素受体拮抗剂，能作于肾脏远曲小管，增加水的排泄，包括Tolvaptan、Satavaptan等。Tolvaptan是一种血管加压素V2受体拮抗剂（非肽类AVP2受体拮抗剂），可以提升血浆中钠离子浓度，促使多余的水分从尿液中排出，增强肾脏处理水的能力。有研究结果显示口服Tolvaptan 15 mg，1次/d，必要时增加至30 mg 或60 mg，维持30 d，可有效提高血钠浓度，改善水潴留 [21，22]。一项多中心临床研究证明Tolvaptan可有效缓解腹水及水肿，减轻体质量，其作用与剂量相关，60 mg效果优于15 mg或30 mg [23]。Satavaptan也是AVP2受体拮抗剂，药理作用与Tolvaptan类似，但是主要改善低钠血症，对于难治性腹水的长期治疗没有益处 [24]。临床上使用此类药物时，要密切监测血清钠离子浓度，防止血钠浓度过快升高。

3.4 TIPS作为一种介入治疗措施能显著降低门脉压力，可有效减轻难治性腹水的复发，并能逆转利尿剂抵抗，术后联合利尿剂治疗能增加尿钠排泄。荟萃分析显示TIPS治疗后腹水的复发率较LVP低，肾功能改善明显，但肝性脑病的发生率增加达30%～60% [4]。TIPS是否能够有效减少腹水和提高生存率，取决于患者的血清胆红素水平及血小板数量,也与支架的质量有关 [25，26]。对于没有严重肝功能衰竭、肝性脑病、不愿意反复进行大量腹腔穿刺引流的患者可以应用TIPS。3.5肝移植　患者一旦出现难治性腹水，其中位生存期仅约6个月。因此，该类患者在接受上述措施治疗的同时，如有条件应接受肝移植治疗，且应独立于终末期肝病模型（MELD）而优先考虑。