中枢神经系统与周围神经系统对骨痂构建的影响

袁春孙明

中枢神经系统与周围神经系统对骨痂构建的影响

袁春1孙明2

神经系统在骨痂构建过程中具有重要作用。本研究通过网络检索维普数据库、中国万方数据库、PubMed数据库（1960-03/2013-02）关于神经系统和骨痂构建的文献。回顾性分析了不同神经系统对骨痂构建的影响，及其作用机制。经分析后发现：骨痂构建是一个复杂的骨生长过程，存在复杂的生物学调节机制，受到机体内部环境的作用，中枢神经系统与周围神经系统对骨痂的构建的具有不同的调节作用。

骨痂构建；神经损伤；脊髓；神经肽；细胞因子；骨痂

骨痂的构建受多种因素的影响，包括多种组织细胞、细胞因子之间错综复杂的网络作用。随着研究的不断探入与发展，人们逐渐意识到神经系统在骨代谢，特别是骨折的修复、构建中具有重要作用[1]。它可以调节骨折修复过程中的多种反应，影响细胞增殖、迁移和释放。有关这方面的研究也愈来愈引起人们的重视。神经系统对骨痂构建的调节包括中枢和外周两个方面，这两个方面既相互联系又相互区别。

1 正常骨组织的神经支配

早在1880年，Variot和Remy就观察到在人和动物的骨组织中存在神经纤维，后来科学家们将其称之为肽能神经[1,2]。肽能神经在骨组织中分布广泛，对骨代谢有重要的调节作用[3-5]，其中以含降钙素基因相关肽（calcitoningene-related peptide,CGRP）、P物质（sensory neuropeptide substance P, SP）、血管活性肠肽（vasoactiveintestinalpeptide,VIP）、神经肽Y（neuropeptideY,NPY）、腺苷酸环化酶激活肽（ACAP）的神经纤维为最多。根据其分泌的神经肽的不同，此类神经又分为感觉神经和自主神经两类，CGRP、SP和ACAP存在于感觉神经中，NPY和VIP存在于自主神经系统的交感神经中。其中以 CGRP免疫反应阳性神经分布最广，主要分布于骨组织中生长活跃的部位。在随后的深入研究中，人们在骨膜、干骺端及骺板附近发现了更多的此类肽能神经呈网络状分布，并有血管伴行于周围，而这些区域正是骨组织最为活跃的区域，它们以成骨细胞和破骨细胞作为靶细胞来完成骨组织显微结构的构建[6]。

2 中枢神经系统对骨痂构建的调节

2.1 临床研究

对比国内外的文献发现，中枢神经系统对骨痂构建的调节出现两种截然相反的结论。1960年，Gibson首次报道了并发脑损伤股骨骨折处有大量骨痂形成[7,35]。Perkins等[8]通过大量病例研究发现：股骨干骨折患者骨折端骨痂的合成，合并颅脑损伤患者明显较单纯股骨干骨折患者增加，且愈合时间缩短。国内汪学军等[9]也证实了上述情况的存在。但脊髓损伤对骨痂构建的影响 Otfinowski却得出了相反的结果。Otfinowski在实验中将大鼠分成四组，第一组造成大脑皮层下损伤；第二组T10以下脊髓横断损伤；第三组下肢周围神经被横断；第四组为对照，无神经损伤。在各组骨骼肌中放置同种异体冻干皮质骨，发现大脑皮下层损伤组呈现典型的成骨加速；脊髓损伤组表现间充质细胞活性下降，成骨延迟；周围神经损伤组亦表现为成骨加速[10]，但对于发生以上改变的生物机制Otfinowski并未进行详尽阐述。

2.2 机制探讨

目前中枢神经损伤对骨痂构建机制的探讨主要集中在细胞因子和神经肽两方面。

2.2.1 细胞因子的作用

中枢神经脑损伤后，血液中调节成骨作用的细胞因子显著增加，导致骨折周围的骨痂大量形成，骨痂构建加快。目前人们研究比较多的细胞因子有以下几种。

（1）碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor,bFGF）

Logan等研究[11]发现，局部大脑组织受损时血液中bFGF浓度有短暂的升高。脑外伤后bFGF对骨痂构建的加速作用可能来自于以下几方面：①脑外伤后血清中bFGF浓度的升高，直接促进了骨折局部的成骨作用。②血清中升高的bFGF聚集于骨折处，从而促进更多的干细胞向骨折端聚集，这种细胞的趋化发生在骨痂构建早期。③脑外伤后骨折端bFGF浓度高峰提前，可以促进多种的成骨细胞增殖、分化，从而促进成骨。

（2）胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1, IGF-1）

IGF-1也是促进骨痂构建加速的原因，脑组织损伤后IGF-l在受损神经组织周围持续高表达已得到证实，尤其脑脊液中IGF-1含量明显升高[12]。Bidner[13,14]等对32例住院患者的血清进行分析，其中脑外伤并发骨折组IGF-1含量明显增加。海斌等[15]对32例住院患者的血清进行分析发现，颅脑外伤后血清中IGF-1含量与正常人相比并不增加，但显著高于单纯骨折组，并发脑外伤组IGF-1血清含量高于单纯骨折组。但其具体作用机制是否是由于受损神经周围IGF-1通过破损血脑屏障被运输至血中所致，目前尚没有实验进一步证实。

2.2.2 神经肽的作用

颅脑外伤后骨痂构建加速，还可能存在神经肽的调节机制。随着对神经肽研究的不断深入和免疫组织化学技术的进步，CGRP、SP、VIP、NPY和酪氨酸羟化酶（tyrosinehydroxylase,TH）等5种神经肽的肽能神经在骨组织中已被发现。

（1）CGRP

实验表明，CGRP能促进成骨细胞中环磷酸腺苷形成，从而提高成骨活性，并可刺激骨髓干细胞有丝分裂和骨间质细胞的分化，还可通过作用于破骨细胞的降钙素受体而抑制破骨细胞的骨吸收活性。Vignery等还[16]发现，CGRP可增加成骨细胞中编码IGF-1的mRNA表达及IGF-1多肽的合成，IGF-1已被证实是一种非常重要的促进骨痂构建的生长因子。此外，CGRP还是至今已知的最强的血管扩张剂之一[17]，从而促进骨折端血管的长入，起到加速骨痂构建的作用。而对于合并脊髓损伤的骨折，CGRP却出现了不同的作用结果。国内学者[18]在动物实验研究中发现，脊髓损伤后，大鼠早期血清中CGRP升高，使得成骨加速，但骨折2周后，骨痂中 CGRP阳性表达却明显减少或消失，导致骨痂停滞在纤维骨痂与软骨骨痂期。

（2）其他神经肽

SP在培养状态下通过与CGRP相同的机制或刺激成骨细胞活性亦能刺激成骨，但作用强度较CGRP弱得多，SP还能够调节干细胞因子和白细胞介素-1（IL-1）的生成，IL-1是一种炎症细胞因子，亦可促进成骨。体外实验表明，VIP能刺激骨吸收，引起钙离子释放，同时 VIP也可诱导成骨细胞内环磷酸腺苷（cAMP）的合成增加，调节成骨细胞活性。而NPY却可抑制成骨细胞中cAMP的合成而影响成骨细胞的活动[19]，此外NPY还具有血管收缩作用。

因此在中枢神经系统中不同的细胞因子和神经肽对骨痂的构建作用是不尽相同的，而不同的神经因子间、不同的神经肽间，甚至是神经因子与神经肽间又相互作用，以一种相互交织的作用方式来调节骨痂的构建。

3 周围神经系统在骨痂构建中的作用

3.1 临床研究

正常骨组织中含有大量的感觉神经纤维和自主神经系统的交感神经纤维分布，还有小的有髓纤维和无髓纤维伴随滋养血管深入骨内。有国内学者[20]有选择性的将大鼠脊神经前根和后根分别切断，其后发现感觉神经对骨代谢的影响大于运动神经。Hukkanen等[21]建立伴有坐骨神经横断的大鼠胫骨骨折模型，为排除骨折端微动和负重的影响，并以髓内钉和管型石膏固定骨折肢体，于造模术后25天发现神经切断组胫骨骨折端有大量的骨痴形成，但生物力学检测显示神经切断组力学强度差。随后Madsen等[22]为减少再生神经纤维的干扰，又进一步将股神经切断，在骨折后35天得出了相同的结论。有国内学者[23]将大鼠交感神经切除2周后发现，实验组骨折部骨痂外径大，但皮质薄，力学强度较2周前无增加，提示交感神经切除后导致破骨细胞功能相对活跃。还有学者[24]证实，周围神经损伤后，骨折端新生骨痂中破骨细胞指数及破骨细胞吸收表面均远远大于正常神经支配组，即围神经损伤后对破骨细胞的抑制减弱，虽然新生的骨痂体积增大，但骨吸收较多，骨痂排列杂乱，骨痂强度减弱。

3.2 机制探讨

周围神经损伤对骨痂构建的作用方式，在很大程度上与中枢神经有着相同的机制，也是通过神经肽、细胞因子等进行调节，具体表现如下。

3.2.1 血流量调节

骨痂的构建需要丰富的血流，而血流量的调节主要是周围神经直接参与的结果。各种肽能神经主要分布于血管周围，CGRP、VIP、SP均有明显的扩血管作用。周围神经损伤后上述神经肽在局部的分泌明显增加，从而促进新生血管向骨痂部长入，促进骨痂的生长。此外，部分神经肽还有可以直接刺激血管内皮细胞增生的作用，从而加快骨折端滋养血管的生长，给骨痂构建提供丰富的血供。

3.2.2 痛觉抑制调解

CGRP和SP均可作为类神经纤维递质传导痛觉，防止骨折端过度活动。周围神经经损伤后，骨折区域保护性痛觉传递部分消失，骨折端的微动不会引起强烈的痛觉，而这种微动在骨痂的构建过程中可以促进骨痂的生长。但同时，随着骨痂构建进程的继续，由于肢体不能负重，骨痂不能按肢体负重应力进行适应性构建，骨小梁不能按力线合理排列，而造成骨痂力学强度减弱。

因此周围神经系统对骨痂构建的影响亦不相同，其作用机制又离不开中枢神经系统的参与。

4 展望

总之，骨痂的构建是一个极其复杂的过程，神经因素对骨痂构建的调节作用是肯定的[30,31]。在骨痂构建的早期阶段，颅脑损伤与周围神经损伤均可以使骨痂成熟出现加速趋势[32]，而脊髓损伤却起到抑制作用。但在骨痂修复后期无论是颅脑损伤、脊髓损伤还是周围神经损伤，对于骨痂的显微塑形同样产生了抑制作用，生成了力学强度较差的骨痂[33]。因此，这可能提示神经系统损伤在骨痂的塑形期全面降低了骨痂构建过程中新生骨痂重新构建的过程，即骨修复程序的严格性遭到破坏，从而最终影响了骨痂质量构建。这提示将来的研究应该从分子水平进一步揭示神经系统与骨痂构建的关系[34]。了解神经损伤与骨痂构建、异位骨化的关系，对于临床治疗骨不连、异位骨化和骨质疏松具有潜在的应用前景。

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The effect of the callus construction about the central nervous system and the peripheral nervous system

Yuan Chun1,Sun Ming2.1Department of Orthopaedics,the Central Hospital of Zibo City,Zibo Shandong,255020;2 the OPD of Traffic Police Detachment of Zibo City,Zibo Shandong,255020,China

The nervous system plays an important role in the construction of callus.This study retrospective analyses the literatures on the relation between construction of the nervous system and bone callus through VIP database,China Wanfang database andPubMeddatabase（1960-03/2013-02）.Theretrospectivestudieshave beendone totheeffect of different nervous system on callus construction and its mechanism.The analysis showed that callus construction is a complex bone growthprocess.There iscomplex biologicalregulatorymechanism,andit isregulated by the body'sinternalenvironment. The regulation roles for the construction of callus are different to the central nervous system and the peripheral nervous system.

Construction;Nerve injuries;Neuropeptides;Neuropeptide;Growth factors;Callus

R322.8；R683

B

10.3969/j.issn.1672-5972.2015.04.018

swgk2014-12-0248

袁春（1978-）男，博士后，主治医师。工作方向：骨科创伤。

2014-12-30）

1山东省淄博市中心医院骨科，山东淄博255020；2山东省淄博市交警支队门诊部，山东淄博255020