地塞米松对重型颅脑损伤患者C反应蛋白和血浆内皮素-1的影响及临床意义

刘国胜，栾晓祖，朱 铭，彭赛亮，赵志勇

重型颅脑损伤(STBI)是临床常见的急危重症，具有高致残率和高死亡率的特点。随着现代临床研究的进步，颅脑损伤的致死率、致残率均有所下降。目前有学者报道［1］糖皮质激素能影响颅脑损伤患者C反应蛋白(CRP)、血浆内皮素-1(ET-1)变化，改善患者预后，但相关资料较少。笔者选取2011年8月～2013年8月收治的STBI患者78例，观察地塞米松对颅脑损伤患者CRP和ET-1的影响，为临床治疗提供理论依据，现报道如下。

临床资料

1 纳入标准

为防止非颅脑损伤等因素对CRP和ET-1影响，选取对象需符合下列条件:(1)有明确的重型颅脑损伤病史。(2)头部CT扫描有明确脑挫裂伤或颅内血肿，无多发伤和复合伤;无明显低血压(收缩压≤90mmHg)。(3)生存期＞7d，排除合并脑疝者。(4)无心、肝、肺、肾等实质脏器病变;无消化道溃疡、恶性肿瘤、免疫性疾病、明显感染病史。(5)近1个月内无手术及严重贫血和出血性疾病病史。

2 一般资料

本研究共有符合准入标准的STBI患者［格拉斯哥昏迷评分(GCS)3～8分］78例，其中男性40例，女性38例;年龄11～76岁，平均42.5岁。全部病例均于伤后24h内入院。致伤原因:道路交通伤38例，高处坠落伤25例，殴打伤12例，其他伤3例。手术治疗40例，非手术治疗38例。将78例患者按随机数字法分为治疗组和对照组，每组39例。对两组患者性别、年龄、GCS评分、脑挫裂伤、颅内血肿等各项指标分别进行比较，差异均无统计学意义(P＞0.05，见表1)。

表1 两组患者一般资料(¯x±s，%)

3 方法

对照组给予常规吸氧、脱水降颅压、手术、抗生素预防感染、营养神经及纠正水电解质平衡紊乱等综合治疗。地塞米松治疗组在前述治疗基础上，加用地塞米松注射液，用法为20mg加0.9%氯化钠注射液50mL静滴，每天1次，连用7d［2］。监测治疗前及入院后1、3、5、7、14d两组患者CRP和ET-1含量变化。出现严重并发症或病情恶化，需采取紧急措施者，退出本试验;其中两组病例均未出现严重药物不良反应。治疗过程中，糖皮质激素组3例死亡，对照组2例死亡。余病例全程用药。

4 标本采集及检测方法

(1)CRP和ET-1含量测定:所有患者于伤后第1、3、5、7、14天上午6:00空腹状态下抽取外周静脉血，分离血清后用放射免疫方法测定血浆ET-1及血清CRP浓度。(2)GCS评分:于治疗1、3、5、7d观察两组患者的GCS评分。

5 统计学方法

采用SPSS12.0统计软件进行分析，实验数据均采用¯x±s表示，两样本间均数比较计量资料采用方差分析，计数资料采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 两组患者不同治疗时间点CRP和ET-1含量变化

治疗前两组患者CRP比较无统计学意义，治疗1d后出现显著变化，至伤后第5天CRP水平达到高峰，随后逐渐下降，同一时间点治疗组与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.01，见表2)。两组患者ET-1治疗前及第1天差异无统计学意义(P＞0.05)，但随其水平逐渐升高，第3天开始同一时间段治疗组与对照组比较水平有统计学意义(P＜0.05，见表2)。

2 两组患者治疗前后GCS评分变化

两组患者治疗前及治疗第1天GCS评分值比较无明显差异(P＞0.05)，第3、5、7天GCS评分值均显著高于对照组(P＜0.05，见表3)。

表2 两组患者CRP与血ET-1含量的变化

表3 两组患者治疗前后GCS评分变化

讨 论

CRP又称丙种反应性蛋白，为一种能与肺炎链球菌C多糖起沉淀反应的急性实相蛋白，其由5个相同的亚基依靠共价键形成环状五聚体。CRP在健康人血中仅微量存在，而当机体在损伤状态下，细胞因子可刺激肝脏细胞合成大量CRP参与损伤炎性反应，通过激活巨噬细胞及补体系统，将载有配体的病理物质或病原体清除，进而达到保护机体的目的［3］。

STBI后血脑屏障遭到严重破坏，脑内胶质细胞及小胶质细胞发生结构、功能及代谢的改变，白细胞介素1等炎性因子释放到血中。在这些炎性因子的介导下，肝脏CRP合成迅速增加。增加的CRP通过提高血浆蛋白浓度使之在脑组织损伤灶周围形成保护性区带。同时激活巨噬细胞和补体系统，加速清除损伤的毒性物质和病变组织［4］。产生的CRP还可以保护脑组织免受进一步损伤，帮助修复已经遭到损害的脑组织［5－6］。STBI后机体释放出CRP的另一个作用是脂质氧化的发生，脂质氧化是自由基作用细胞膜的结果，脑缺血缺氧过程中损伤的细胞线粒体产生自由基，细胞内钙超载激活磷脂酶AZ，产生花生四烯酸，花生四烯酸的代谢过程产生大量活性氧，而且缺血状态时乳酸堆积，加速了超氧离子渗透细胞膜激发脂质氧化，引起结构改变而影响正常生理功能。因此，CRP升高幅度和持续时间是反应颅脑损伤严重程度和观察治疗效果的理想指标之一［7］。STBI后CRP值升高程度与当时患者的病情严重程度呈相关性，病情越重，血清CRP水平越高。CRP升高幅度可敏感地反应出伤情的严重程度及预后。地塞米松属于糖皮质激素，具有增加组织耐缺氧能力、降低毛细血管通透性、清除氧自由基、防止再灌注损伤等作用。屈洪涛和刘运生［8］实验发现:脑创伤后局部使用地塞米松可明显减轻创伤灶脑水肿程度。推测其机制可能是通过抑制炎性因子表达，从而减轻颅脑损伤后继发炎症反应引起的神经细胞损害和脑水肿。在TBI实验动物模型中，有实验证明糖皮质激素可以减轻创伤性脑水肿的发展，推论糖皮质激素与稳定胞膜结构、保护血脑屏障、促进血清CRP下降关系密切［9］。

本研究中笔者发现STBI治疗前两组患者CRP无明显差异(P＞0.05)，此后两组数值逐渐抬高，至第5天达最高峰，此后逐渐下降。地塞米松治疗组与对照组相比，其差异具有统计学意义。其可能原因为治疗前因原发性脑损伤脑组织遭到破坏，血中自由基释放量增加，由其介导的肝脏细胞CRP合成亦迅速升高。此后持续上升是由于出现颅内压升高、脑细胞水肿等继发性脑损害导致CRP继续合成。此时血清CRP值增高所反映的是继发性脑损害的严重程度。治疗组CRP峰值较对照组比较下降更快，提示激素治疗能促使STBI患者血清CRP显著下降。由此笔者认为激素能够有效减轻脑水肿等继发性脑损伤，改善GCS评分，起到较好的脑保护作用，并经统计学分析证实了这一判断。

内皮素(endothelin，ET)是1988年由日本Yanagisawa等从培养的猪主动脉内皮细胞中分离纯化的一种具有强烈收缩血管效应的血管活性物质。根据内皮素多肽链的结构变异，可分为ET-1、ET-2和ET-3。人类血浆中的主要形式为内皮细胞所产生的ET-1。目前绝大多数学者认为ET-1参与了颅脑损伤的病理过程，其过量合成与释放是导致继发性脑损害的一个重要因素。ET能够通过神经细胞内兴奋性氨基酸的释放和Ca2+内流等途径，导致脑血管痉挛，造成脑缺血、低氧，引起或加重继发性脑水肿、脑肿胀及颅内压增高。颅脑损伤后血浆中ET升高的原因很多，主要是重度颅脑损伤后出现全身应激反应，血浆中血管紧张素和精氨酸加压素迅速升高，加上脑组织局部缺血、低氧，使血管内皮细胞受损，从而使血管内皮细胞和脑神经组织释放大量ET-1。ET-1水平升高可使全身血管收缩，尤其使重要脏器血管持续强烈收缩，甚至使血流停止。这也是颅脑损伤后病情恶化的主要因素。另外，ET还可刺激花生四烯酸和自由基的产生，自由基可破坏生物膜，使膜稳定性、通透性改变，引起脑水肿。ET-1水平与颅脑损伤严重程度密切相关，ET-1的测定有助于评价颅脑损伤程度和治疗效果。颅脑损伤后ET的过量合成与释放加重了脑组织的继发性损害的发生，因此如何采取有效措施抑制ET－1的释放或拮抗其作用，对改善颅脑损伤预后及其并发症有积极的意义。

激素具有抗细菌毒素、降低内毒素水平、调节免疫及炎症介质、改善微循环、保护血管内皮细胞的作用。吴思荣等［10］发现大剂量的甲基强的松龙能抑制创伤性脑损伤神经细胞凋亡。林小辉等［11］对STBI(GCS评分3～8分)患者给予大剂量甲基强的松龙冲击治疗，结果大剂量甲基强的松龙冲击治疗组比常规治疗组GCS和GOS评分均明显高，病死率明显较常规治疗组低。Hall［12］的实验证实，小鼠STBI后5min应用激素，可以改善早期神经细胞功能的恢复。高红梅等［13］研究表明，激素能使ET水平明显下降，提示激素对内皮细胞有保护作用。激素能有效地减轻脑创伤后血脑屏障的破坏和内皮细胞损伤，减轻脑水肿的程度，稳定脑细胞膜离子通道，重建细胞内外Na+、Ca2+的正常分布，清除自由基，抑制脂质过氧化反应减轻脑水肿，稳定肥大细胞减少炎性递质的释放，增强机体对创伤的适应能力，保护神经细胞和恢复脑功能。

本研究中笔者发现两组患者伤后24h血浆ET-1含量出现升高，伤后3d两组患者血浆ET-1逐渐下降，这与Matsuo等［14］的观察结果一致。第3天开始治疗组ET-1水平下降速度明显低于对照组且具有统计学意义。由此笔者认为，地塞米松治疗能更迅速降低血浆ET-1水平，且随着治疗时间的延长，其对ET-1的影响则越加明显。同时笔者也观察到在激素治疗3d后GCS评分治疗组显著高于对照组，具有统计学意义。笔者推断这可能与激素明显降低STBI患者血浆中ET-1水平，减轻其生物效应导致的继发性脑损害有关。

综上所述，本研究提示地塞米松可显著影响STBI患者的CRP以及内皮素的释放，进而减轻其所导致的脑缺血、缺氧性损害，减轻脑水肿等继发性脑损伤，能起到较好的脑保护作用;同时其还可改善患者GCS评分，进而减少颅脑损伤并发症及预后，促进病情改善。颅脑损伤中炎症介质及激素的具体病理生理过程仍较复杂，值得进一步深入研究。

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