运动对心肌细胞凋亡的影响与机制

付常喜

细胞凋亡是一种由基因控制的细胞自我消亡过程［1］。心肌细胞凋亡在心血管疾病中的作用一再得到证实，运动训练对心脏疾病心肌细胞凋亡的影响一直以来鲜为人知，随着分子生物学的发展，运动医学家更多地开始从分子生物学的角度重新考量运动的价值。有研究显示，虽然在适宜运动中同样存在缺血、缺氧现象，但在正常人心脏的自我保护机制下并不引起心肌细胞凋亡的增加，也不会对心脏造成损伤［2］。而一旦运动负荷超出了机体防御的能力和心脏耐受性，可导致心肌细胞过度凋亡，造成心脏损伤。因而本文也正是浅析运动与心肌凋亡之间的相互作用及机制。

1 心肌凋亡

1.1 细胞凋亡概念

1972年，细胞凋亡这一术语首次以形态学概念提出，细胞凋亡又称细胞程序性死亡，是指细胞在基因控制下、在一定的生理和病理条件下，细胞遵循自身程序，有序死亡的过程。与细胞坏死不同，细胞凋亡是主动过程，而不是一件被动的过程，细胞坏死是病理条件下自体损伤的一种现象；而细胞凋亡是为更好地适应生存环境而主动争取的一种死亡过程，它涉及一系列基因的激活、表达以及调控，因而细胞凋亡的发生具有积极的生物学意义。过去认为，细胞凋亡不会发生在不具备再生能力的细胞中，但近几年的研究表明，细胞凋亡同样存在于心肌细胞中，并在心脏生理、病理发展过程中起重要作用。

1.2 凋亡信号转导途径

1.2.1 线粒体途径

在细胞凋亡过程中，线粒体作为细胞凋亡的调控中心，参与了大多数细胞凋亡的过程［3］。当凋亡信号转导到线粒体时，线粒体介导的内在细胞凋亡信号通路会使线粒体外膜形成多聚Bax孔道，进而会引起存在于线粒体膜间隙的多种蛋白释放，如细胞色素c（Cyt-c）和Smac流出。Smac可以促进细胞凋亡的反应强度及速度，以使凋亡顺利进行。释放出的Cyt-c和ATP作为复合因子与细胞中的凋亡蛋白酶活化因子（Apaf-1）结合，并募集caspase-9，形成复合物--凋亡体。Caspase-9被募集形成凋亡体后，通过改变构象自我激活，并引起其下游凋亡效应组caspase如caspase-3和caspase-7的激活，而产生一系列酶联激活反应，最终引起许多底物发生蛋白质水解导致细胞凋亡。

1.2.2 死亡受体途径

通过死亡受体，胞外的死亡信号转入胞内，携带凋亡信号的专一配基能即死亡配体与DR结合，并通过死亡效应区域与其辅因子Fas相关死亡域蛋白组合而成大分子复合物，使procaspase-8自身切割转变成具有活性的Caspase-3引起凋亡。死亡受体是一种跨膜蛋白，属肿瘤坏死因子受体基因超家族 DR3-6、TNF-R1或 Fas（CD95），其胞外部分都有一富含半胱氨酸的区域，胞质区有一由同源的氨基酸残基构成的结构，有蛋白水解功能，称DED。

1.2.3 信号传导的调控

细胞凋亡信号除了可通过内源性线粒体通路诱导凋亡，或通过外源性通路Fas/Fasl激活死亡受体通路外，在传导的过程以及诸多通路的上游还受到其他信号的调空，其中最主要的两条通路：一条是MAPK通路，另一条是PI3K/Akt通路。这些通路在细胞的分化和增值过程中具有极其重要的作用。

2 运动对心脏疾病心肌凋亡的影响和调控机制

在心脏细胞凋亡相关信号通路上，运动可以潜在地发挥有益的影响。运动对心脏疾病心肌细胞凋亡的调控主要是通过热休克蛋白、氧化应激以及腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）等三方面机制实现的。

2.1 氧化应激信号途径与运动

国内外的研究证实了运动能够增强机体的抗氧化能力，可以激活p38、C-Jun氨基酸激酶 （C-Jun N-terminal kinase，JNK）、细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）等信号转导途径，发挥不同作用，调节基因表达。介导细胞反应的重要信号系统是丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPKs），包括 p38 、JNK、ERK 等五类亚族。促使转录因子磷酸化就是通过MAPKs激活而改变基因的表达水平，从而调节细胞发育、细胞生长、分裂乃至死亡、以及细胞间功能同步化的多种细胞生理过程。同时也有相关实验研究了运动对于p38信号激酶和JNK的影响，发现运动训练或急性运动均明显激活骨骼肌JNK活性，其中急性运动组较运动训练组低2.71倍；而心肌的JNK活性在运动训练组显著低于急性运动组1.62倍，表明心肌与骨骼肌对运动的反应是不一样的［4］。

2.2 热休克蛋白与运动

长时间的耐力运动锻炼能够抵抗氧化应激，并能上调HSP的表达 。耐力训练能够改善骨骼肌和心肌的HSP70的蛋白含量，而慢性的低强度训练24h之后HSP90并没有改变。慢性低强度的运动后以及心肌缺血后，Mn-SOD下降，而Cu-Zn SOD和CAT的含量增加。Powers发现10周的有氧训练之后，心脏经历10min的再灌注和20min的缺血后，运动组比非运动组的HSP72含量和SOD的活性增加。通过运动可以增加缺血再灌注损伤后心肌的耐力。Kevin认为运动强度是HSP70表达的重要因素。心脏保护作用与HSP72过表达相关，而运动同样也可以改善心肌的HSP72，HSP72过表达在各种应急情况下都可以表现出心肌缺血再灌注后心肌的损伤。研究进一步表明长期有氧训练能够保护心肌抵抗心脏缺血再灌注的损伤和提高心肌的HSP72。Lajoiem在继发性高血压大鼠（spontaneous hypertension tat，SHR） 的左心室发现，Bcl-2 的表达和抗调亡蛋白HSP-72在运动组明显改善，并伴有Bax蛋白表达的改善，在运动大鼠的Bcl-2/Bax的比值并没有改变，提示SHR心肌抗调亡机制有效地代偿了促基因的表达。

2.3 AMPK与运动

对于心肌缺血，AMPK是一个极其重要的信号蛋白。Hardie等研究证实AMPK通过LKB1→AMPK→TSC2通路负调节TOR。在细胞能量调节中AMPK发挥着重要作用。已有的研究表明AMPK可以在低氧的骨骼肌、缺血的心肌以及骨骼肌的收缩运动的生理性刺激下被激活。Coven等对大鼠给予递增负荷下不同强度的运动，发现心肌中AMPK的激活与运动强度呈现正相关性变化，对运动强度具有依赖性，但并没有发现AKt的磷酸化，运动主要激活了AMPKct2亚单位，缺血激活AMPK和运动是心脏的一种重要的代偿调节机制。Ido在体外研究发现AMPK的激活可以抑制高血糖诱导的人的内皮细胞的凋亡现象，但AMPK在细胞凋亡中的作用尚有争议。

3 运动对心肌细胞凋亡的影响

3.1 低强度运动对心肌细胞凋亡的影响

运动对心肌细胞凋亡的调控主要是通过腺苷酸活化蛋白激酶、氧化应激和热休克蛋白等机制实现的。低强度运动可以降低阿霉素诱导的caspase-3的活性和心衰大鼠的心功能失常。虽然在运动过程中心脏同样存在缺血再灌注、缺氧等现象，但并不会造成心脏心肌细胞损伤。因此，低强度的适量运动会使心肌细胞产生适应性重塑，当心肌细胞再一次受到较高强度的刺激时，心肌细胞对缺氧、缺血的耐受能力较之前肯定会明显变强，尽管受损的细胞也会发生心肌凋亡，但这只是受损的心肌细胞结构与功能的自我恢复以及心肌细胞的自我更新与清除。

3.2 高强度运动或超负荷训练对心肌细胞凋亡的影响

研究表明，科学系统的有规律的运动可使心脏产生良好的适应，这是心脏生理代偿变化的结果。然而，过度训练则会导致机体和心脏不同程度的损伤，特别是对于最敏感的心脏器官来讲，当心肌细胞受到受到机械应力作用或牵张被拉长超负荷和压力超负荷时，可造成心肌细胞凋亡。近年来，大量的研究表明，超负荷运动或力竭运动时，心肌细胞凋亡数量显著增加，且细胞凋亡的程度与运动强度成正相关。相关研究也证实，大量的、长期的高强度运动会导致心肌细胞凋亡数量的增加。

4 结论

细胞凋亡是一个高度调空的过程，主要通过死亡受体和线粒体以及信号转导的调控三个方面进行。心肌的凋亡在心脏疾病中的作用是不容忽视的，而运动可能通过调节氧化应激、上调HSP蛋白的表达和激活AMPK等途径调控心脏疾病心肌凋亡。适度运动并不引起心肌细胞凋亡增加，而高强度超负荷运动可引起心肌细胞凋亡的增加。因而寻找适宜的运动方式对患有心脏疾病的心脏有保护作用，研究运动对心肌凋亡的作用，对于进一步理解各种心血管相关疾病中运动对心肌作用及其分子机制都有重要意义。

［1］吴 薇，李 欣.不同运动方式对衰老小鼠心肌细胞凋亡的影响［J］.天津体育学院学报，2009（6）.

［3］田振军，蔡梦昕，邢维新，等.有氧运动对心肌细胞增殖/凋亡的影响及其机制探讨［J］.体育科学，2012（3）.

［3］张 钧，许豪文，杨小英，等.运动对心肌线粒体钙和细胞色素C的影响［J］.体育科学，2003（2）.

［4］Chalah A，Khosravi—Far R.The mitochondial death pathway ［J］.Adv Exp Med Biol，2008，615，25-45.