纳米药物在肝癌靶向治疗中的临床研究

黄炬辉

纳米药物在肝癌靶向治疗中的临床研究

黄炬辉

肝癌是临床上最为常见的肿瘤，癌症死亡率也较高。中晚期肝癌的治疗方法包括介入治疗、放疗、化疗等，但是化疗也会损伤患者的正常组织，因此，化疗药物在治疗肝癌上受到一定的限制。降低患者全身不良反应的发生机率、提高化疗药物的局部浓度是当下医学邻域的重要研究项目。EHRIC首次提出将化疗药物利用载体定向运送到靶器官，将治疗药物的传统给药方式改为特异性定位分布，有效降低化疗药物的用量，提高药物的利用效率，减少正常组织的损伤程度。纳米药物的独特优势使其在临床上具有较为广阔的发展前景，对纳米药物的作用机制以及应用前景进行研究具有重要的临床价值，并为临床实践提供可参考的依据。

肝癌；纳米药物；靶向治疗；临床疗效

肝细胞发生癌变是人体恶性肿瘤的一种常见形式，对于肝癌的治疗，常规的方案是使用细胞毒性药物进行化疗。但是，这种治疗方法对癌变细胞的作用并不强，主要原因在于药物不能明确识别出肿瘤细胞，所以在杀伤癌变细胞的同时，也会对正常的细胞和组织造成毁灭性的杀害。因此，这些药物在肝癌的临床使用上受到了诸多限制。近年来，随着科技和医学技术的发展，人们在提高抗癌药物的局部浓度和增强对肿瘤细胞的识别上有了明显进步，从而降低了人体的药物毒性反应。这其中，纳米药物在肝癌的靶向治疗上成为人们关注的焦点。现对纳米药物在肝癌靶向治疗中的临床研究进展进行综述。

1 纳米粒子的抗肝癌作用

医学研究表明，部分纳米粒子尤其是无机纳米粒子能对癌细胞的生长繁殖产生抑制作用，并且不会影响到正常的肝细胞功能［1］。对肝癌细胞而言，无机纳米粒子具有选择性和体外抗肝癌的作用，主要通过促进细胞的凋亡来实现肝癌细胞的抑制。纳米粒子的粒径越小，对肝癌细胞的抑制作用越明显，通长粒径在100nm，抑制效果最佳。由于无机纳米粒子的尺寸效应和表面效应小，生物活性和吸附性高，所以抗肿瘤作用明显。

2 纳米药物对肝癌的靶向治疗

从医学的角度来看，肝脏细胞分为3个部分，分别是内皮细胞、肝实质细胞、Kupffer细胞。首先应该明确癌变发生在哪一种细胞上，然后开展靶向治疗。

2.1 基因靶向治疗 与传统的病毒载体相比，纳米药物在肝癌的治疗上安全性更高、靶向性更好、合成更加简单，且无免疫原性。聚阳离子高分子能够和DNA相互结合，形成基因载体，常用的分子如聚乙醇胺、聚赖氨酸等。相关研究表明，在肝细胞中应用单克隆抗体的免疫脂质体，转染率能达到67%以上[2]。与病毒运载的方式相比，纳米运载基因的缺点是转染率低，不过，可以通过修饰受体的方式提高转染率，增强基因的表达。

2.2 磁控靶向治疗 所谓磁控靶向治疗，就是将药物和磁性材料相结合，然后注射进血管内。由于体外的磁场比较强，药物能对发生癌变的肿瘤靶区进行准确定位，并且释放药效。在磁控靶向治疗方案上，影响纳米药物在体内过程的因素主要有2个：一是磁体的长度和质量，二是血液的黏性阻力系数［3］。

2.3 被动靶向治疗 被动靶向治疗的基础是人体器官组织对粒径不同的微粒具有不同的阻留性。对正常的组织而言，血管的内皮间隙比较小，具有完整的结构，因此较大的颗粒难以穿过。一旦发生癌变，肿瘤组织的血管内皮间隙会变大，结构完整性受到损伤，并且会生成许多血管通透剂，其结果是增加了血管的渗透性，淋巴的正常回流有所缺失［4］。这时候，假设颗粒的粒径在200nm以下，就能顺利穿过血管壁，从而停留在肿瘤组织之中。在医学上，该现象称为肿瘤组织的通透性和滞留性，即EPR效应[5]。在这种效应的影响下，纳米药物能有选择性地分布在肿瘤组织内部，从而起到增加药效的作用，同时减少不良反应的发生。值得注意的是，对于Kupffer细胞而言，除了具有杀死癌变细胞的功能之外，它还能吞噬纳米药物，从而使这些药物聚集在肝脏部位，提高药物的浓度。

2.4 主动靶向治疗 将具有特异性的靶向分子例如抗体和纳米粒子相互结合，然后使药物分布在癌变部位的方式，叫做主动靶向治疗[6]。

2.4.1 叶酸受体 叶酸受体是膜糖蛋白的一种类型，能和糖基化磷脂肌醇相连接，该受体在肿瘤细胞中过度表达。叶酸没有毒性，而且免疫原性较弱，通过和聚合物相连接，能提高药物浓度，从而实现靶向治疗［7］。

2.4.2 甘草酸受体 甘草酸的典型特点是能在肝脏内部积聚起来，不仅如此，还能在肝实质细胞的表面准确定位特异结合位点［8］。在甘草受体中，甘草酸和甘草次酸作为主要的活性成分，在肝细胞的表面都有特殊的靶点，而且，甘草次酸的靶点数量要比甘草酸的靶点数量多。

2.4.3 转铁蛋白受体 转铁蛋白是一种跨膜糖蛋白，能在铁离子的作用下进入细胞内部。一旦遇到需要铁离子的细胞或者高增殖的细胞，就会在细胞表面增加表达。

2.4.4 甘露糖-6-磷酸酯受体 肝星状细胞作为肝脏细胞的一部分，主要的功能是储存维生素A，它在肝损伤中具有重要作用［9］。纤维化肝脏的肝星状细胞，通常甘露糖-6-磷酸酯的生长因子受体数量较多。

3 纳米药物的剂型

3.1 纳米粒 纳米粒是由人工合成或者天然高分子构成，通过吸附、溶解或者包裹等方法将药物压缩成纳米粒，可以有效的隐藏药物的理化性质。通过对纳米药物进行化学合成以及修饰，提高了纳米粒的可变性［10］。

3.2 囊泡 囊泡是一种类似于脂质体的双层结构的微粒，由非离子表面活性剂组成。聚合物囊泡具有渗透性强、稳定性好、强度高的诸多优点，具有细胞透过性以及组织相容性。囊泡的主要成分中没有磷脂，因此，相比于脂质体，囊泡不易被水解或者氧化，不会出现漏药的现象［11］。

3.3 聚合物胶束 聚合物胶束由两亲性嵌段共聚物组成，其中胶束的外壳由亲水嵌段组成，核由疏水嵌段组成。药物进入胶束内核的方式包括物理包埋、共价键和或者静电作用，这样不仅有效降低胶束被识别、摄取的情况，同时还可以有效的提高疏水性药物的溶解度［12］，具有制备简单、结构稳定以及长循环靶向等诸多优点。疏水核心的稳定性高，经过稀释后仍然不会出现解离。

3.4 碳纳米管 碳纳米管分为多壁碳纳米管以及单笔碳纳米管，是一种新型的碳纳米材料。碳纳米管中的碳原子以sp2杂化的方式与其他分子进行结合［13］，构成了六边形的中空结构，因此，增大了碳纳米管的表面积，也就增加了载药量。

3.5 树状聚合物 树状聚合物的分子大小为1～10nm，是一种具有多层结构的球状聚合物，药物通过共价键或者非共价键结合，而共价键的结合方式会使剂型具有较好的控释性能。由于树状聚合物具有多分支结构，因此，这种药物剂型的表面积较大，可以运输更多的靶向分子以及药物。树状聚合物的粒径较小，这也就使其穿透组织的能力较好，因此，可以有效的提供运送药物的效率［14］。

3.6 脂质体 脂质体具有较好的生物相容性，其分子大小控制在100nm左右，药物主要是吸附在表面或者藏于脂质核中。静脉注射后具有立体稳定、长循环以及隐形的特点，因此，可以有效的提高药物的靶向性，减少巨噬细胞对药物的吞噬，阻碍磷脂和血液中蛋白的结合，增加药物在体内的循环时间［15］。

4 纳米药物在肝癌治疗上的发展前景与问题

纳米技术的发展成为治疗癌症的新途径。采用纳米药物治疗肝癌，靶向性较高，缓释性较强，能有效提高药物在肝脏癌变部位的浓度，况且不良反应小，在肝癌的治疗上具有重要的作用。

纳米药物在未来的发展方向上，主要表现在以下几个方面：第一，载药量更多、靶向性更高；第二，制备和提纯方法更简单，具有生物降解性；第三，逐步降低毒性直至没有毒性；第四，在体内能有较长的循环时间。另外，在被动靶向治疗中，纳米药物在非靶向部位的非特异性分布和排泄，是主要的发展方向。

纳米药物的应用前景较为宽广，但在临床实践中我们也发现了一些纳米药物存在的问题，例如纳米载体与药物的结合稳定性不强；纳米粒包封率以及载药量较低等。经过资料查询，我们获悉，纳米药物类型中的脂质体会使患者产生免疫球蛋白IgM，而这种球蛋白是激活细胞调理素的补体，再给予患者二次给药时，补体会快速作用于脂质体上，提高了血液中脂质体药物的清除速度，这种现象被称为“加快血药清除现象”［16］。出现问题并不可怕，因为这些出现的问题正是使研究人员对这一领域进行研究的强大推力，对新技术、新材料的开发是当前相关医务人员的重要研究内容。随着医学水平的不断提高，纳米技术的不断发展，纳米药物在肿瘤的应用上将会看到新的希望。

5 小结

综上所述，纳米药物在肝癌的靶向治疗中，能将抗肝癌药物准确送到癌变细胞部位，从而提高药物的浓度。然后通过缓慢释放药物的方式，使其能长时间的维持药物浓度，达到持久治疗的目标。另外，纳米药物对于正常的细胞核组织而言，毒性是比较低的，因此能有效降低人体的不良反应，提高患者的生存质量。

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doi∶10.3969/j.issn.1009-4393.2015.13.004

广东 511483 广州市番禺区沙湾人民医院 （黄炬辉）