神经胶质细胞对GnRH 神经元的调控机制研究进展

何洁玉，吴建云，李良娟，武　鑫（西南大学动物科技学院，重庆400715）



神经胶质细胞对GnRH 神经元的调控机制研究进展

何洁玉，吴建云，李良娟，武鑫
（西南大学动物科技学院，重庆400715）

摘 要：促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）神经元是控制生殖的主要神经元。下丘脑GnRH神经元的适时激活，兴奋性和抑制性信号跨突触传递的严格控制，决定了性腺发育和成年个体的繁殖能力。研究表明，神经胶质细胞是调控GnRH神经元的主要细胞，神经胶质细胞利用胞体和突起，通过多种细胞和分子机制调控GnRH神经元，包括分泌旁分泌因子调控GnRH神经元，通过黏合分子和具有重塑性的神经胶质细胞覆盖GnRH神经元来完成神经胶质细胞和GnRH神经元之间的接触依赖性通讯。论文对神经胶质细胞调控GnRH神经元活性和分泌的机制进行了综述，以期对神经胶质细胞在生殖调控中的作用有更深入的了解。

关键词：促性腺激素释放激素；星形胶质细胞；伸长细胞；生殖；神经元

促性腺激素释放激素（GnRH）是一种10肽激素，大量特定的神经元分泌GnRH来控制生殖活动。GnRH神经元主要位于啮齿动物的海马和视前叶区域，它们的神经分泌轴突到达下丘脑的中央隆起，中央隆起释放GnRH经垂体门脉运输到垂体前叶，引起腺垂体分泌促卵泡素（Folide-stimulating hormone，FSH）和促黄体素（Futeinizing hormone，LH），这两种激素促进性腺发育并维持生殖机能。初生时GnRH神经元存在于下丘脑，到青春期都未完全发育成熟。在雌性啮齿动物发情前期，GnRH神经元适时激活，分泌大量的GnRH，导致LH巨增，引起卵巢排卵［1］。GnRH神经元和神经胶质细胞亲密接触，星形胶质细胞围绕着GnRH神经元的核周体，在下丘脑的中央隆起，伸长细胞和GnRH神经元轴突交互作用。同时，神经胶质细胞利用多种分子机制调控GnRH神经元。本文就这些机制进行简单综述。

1　神经胶质和GnRH神经元通过神经胶质细胞的旁分泌因子进行信息传递

前列腺素E2和转化生长因子β家族是最具特色的神经胶质细胞旁分泌因子，它们通过旁分泌方式调控GnRH神经元。

1.1神经胶质细胞通过前列腺素E2调控GnRH神经元

前列腺素E2是磷脂的衍生分子，是GnRH神经元强有力的刺激物［2］。下丘脑神经胶质细胞，包括星形胶质细胞和伸长细胞，都是前列腺素E2的主要来源。

下丘脑中，一系列有效的信号系统刺激星形胶质细胞表皮生长因子受体，erbB酪氨酸激酶，引起星形胶质细胞释放前列腺素E2。啮齿动物下丘脑星形胶质细胞表达3类erb B受体，包括erbB1（表皮生长因子受体）、erbB2和erbB4［3-4］。转化生长因子α（transforming growth factor-alpha，TGFα）和神经调节蛋白共同激活erbB1/erbB2异二聚体和erb B4/erbB2异二聚体，从而释放前列腺素E2。前列腺素E2反过来刺激能分泌GnRH的细胞和中间隆起外植体［5］释放GnRH。由于GnRH神经元缺乏erbB受体［3］，因此，以上这个信号系统刺激GnRH神经元分泌GnRH，必须通过星形胶质细胞这个中间体来完成。此外，谷氨酸的跨膜输入能实现星形胶质细胞和神经元之间的信号传递。谷氨酸的跨膜输入激活神经胶质细胞瘤中的离子型谷氨酸受体和代谢型谷氨酸受体，通过重新分配细胞膜上的转化生长因子α-erbB1和神经调节蛋白-erbB4，随后金属蛋白酶反式激活erbB受体信号［4，6］，刺激星形胶质细胞分泌前列腺素E2。星形胶质细胞中谷氨酸受体和erbB信号之间的联系说明，在哺乳动物的青春期，神经内分泌调控能加大谷氨酸能神经元的神经传递，增强神经胶质细胞到GnRH神经元的信号反馈。Lomniczi A等的试验证明，在体内，表皮生长因子信号通路也能调控GnRH神经元。随着青春期下丘脑谷氨酸输入增加，表皮生长因子信号通路激活胞内的肿瘤坏死因子α转化酶、TGFα、erbB1、erbB2、erbB4，同时胞外区域转化生长因子α脱去金属蛋白酶并激活erbB1［6］，引发星形神经胶质细胞分泌前列腺素E2。另外，体内转化生长因子α/erb B1异常，或者erb B2信号异常，或者抑制肿瘤坏死因子α转化酶活性［8］，都会影响雌性青春期发育。星形神经胶质细胞erbB信号能控制生殖活动，转基因小鼠星形神经胶质细胞表达大量低活力的erbB4受体，这些低活力的erbB4受体降低了配体激活erbB4、erbB2受体，影响前列腺素E2分泌，导致GnRH分泌减少，从而影响生殖发育。因此，在成年早期，转基因小鼠表现出性成熟推迟以及生育能力低下。此外，erbB1，erbB4协同作用调控生殖，erbB1、erbB4信号紊乱的小鼠和只缺乏erbB1或者erbB4的小鼠相比，青春期时生长发育迟缓，生殖能力低下［5］。

催产素能触发下丘脑星形神经胶质细胞释放前列腺素E2［7］。催产素能有效地刺激性成熟动物下丘脑外植体分泌GnRH。雌性和雄性动物性成熟后会加快GnRH的脉冲分泌。雌性大鼠发情期，下丘脑中催产素及其受体都会增加。但是，在青春期以前，下丘脑外植体阻止前列腺素E2合成，抑制因催产素引起的GnRH脉冲频率的增加。在GnRH神经元中并没有发现催产素的受体［7］。但是，与GnRH神经元相邻的星形胶质细胞释放前列腺素E2，调控与表皮生长因子相关的多肽刺激催产素作用于GnRH神经元。

下丘脑正中隆起中的伸长细胞是前列腺素E2的另一个来源。星形神经胶质细胞和伸长细胞中的erbB1配体激活erbB1/erbB2异二聚体，分泌前列腺素E2。门静脉周围的有孔毛细血管上皮细胞也能释放前列腺素E2。激活内皮型一氧化氮合酶，释放气态的一氧化氮。一氧化氮迅速扩散到伸长细胞，直接激活环氧合酶，促使合成前列腺素E2［8］。此外研究证明小神经胶质细胞靠近GnRH神经元的侧枝能表达环氧合酶，促使合成前列腺素E2，调控GnRH神经元分泌GnRH［9］。

神经胶质细胞合成前列腺素E2，直接运输到Gn-RH神经元，激活前列腺素受体［10］。分析下丘脑正中隆起外植体和分泌GnRH的细胞表明，前列腺素E2通过激活前列腺素受体和调控细胞内外钙的运输来诱导神经末梢释放GnRH［10］。前列腺素E2被运输到GnRH神经元细胞体，调控神经元的脑电活动。Clasadonte J等证明，氟乙酸或者星形神经胶质细胞前列腺素E2的合成受损都会抑制星形胶质细胞的新陈代谢。由于星形神经胶质细胞中erbB信号缺陷，导致脑片中GnRH神经元的自发放电活动被抑制［11］。上述结论表明前列腺素E2是重要的神经胶质递质，星形胶质细胞是调控GnRH神经元活性的主要细胞。此外，星形胶质细胞产生的前列腺素E2能够调控γ-氨基丁酸能输入GnRH神经元［13］。然而，在GnRH神经元末梢，神经胶质细胞通过什么机制调控GnRH神经元的脑电活动从而影响神经肽的分泌，这个机制还需进一步研究。

1.2神经胶质细胞和GnRH神经元通过转化生长因子β1传递信息

体外研究发现，星形神经胶质细胞能够合成并分泌转化生长因子β家族，转化生长因子β能刺激合成GnRH的细胞分泌GnRH。合成GnRH的细胞能表达转化生长因子β受体及其下游的效应蛋白（Smad蛋白）［14］。体外研究证实，转化生长因子β1随着发情周期的变化而变化，并选择性在星形胶质细胞围绕的GnRH神经元中表达。在小鼠视神经区域的GnRH神经元胞体中有转化生长因子β1受体和Smad蛋白的表达。GnRH神经末梢缺乏转化生长因子β1受体，转化生长因子β1不能直接刺激GnRH神经末梢释放GnRH，而是刺激GnRH神经元胞体，使其释放GnRH。

2　GnRH神经元和神经胶质细胞的接触依赖性通讯

2.1细胞黏附分子

对非人类的灵长类动物和实验鼠的体内、体外研究表明，下丘脑星形胶质细胞和GnRH神经元通过受体酪氨酸蛋白磷酸酶β、接触蛋白、接触蛋白相关蛋白1的络合物相互黏附，而跨膜受体酪氨酸蛋白磷酸酶β、接触蛋白和接触蛋白相关蛋白1形成的二聚体和酪氨酸蛋白磷酸酶β共同存在于GnRH神经元表面［15］。值得注意的是，GnRH神经末梢表达接触蛋白，但是GnRH核周体不表达接触蛋白。这些黏附分子相互作用对GnRH分泌的影响还不是很清楚。但是观察发现，在发情前期，酪氨酸蛋白磷酸酶βmRNA在雌性大鼠下丘脑中选择性地表达增加，在大脑皮层中却没有改变［15］。通过受体酪氨酸蛋白磷酸酶β、接触蛋白、接触蛋白相关蛋白1络合物，增强了GnRH轴突和星形神经胶质细胞之间的联系，这种交流也许是性成熟时神经元-神经胶质细胞之间的通讯机制。

星形胶质细胞和GnRH神经元都表达的轴突细胞黏附分子1通过胞质区域亲同性结合，调控细胞之间的黏附［16］。在非人类的灵长类雌性动物发情期时，下丘脑中的轴突细胞黏附分子表达增加［17］，若有选择的破坏星形胶质细胞中依靠轴突细胞黏附分子1的细胞外信号传导，将会延迟青春期，扰乱发情周期，降低雌性的生殖能力［18］。下丘脑星形胶质细胞中，突触细胞黏附分子1和erbB4的信号通路在功能上是耦合的。erbB4受体的配体促进erbB4和突触细胞黏附分子1通过细胞内区域的物理作用，激活突触细胞黏附分子1的基因转录，并激发其黏附反应［16，18］。突触细胞黏附分子1是活化依靠神经调节蛋白的erbB4所必需的，erbB4可诱导神经末梢释放GnRH和星形神经胶质细胞释放前列腺素E2［18］。erbB和突触细胞黏附分子1在下丘脑中形成一个信号复合体，共同调节星形神经胶质细胞和GnRH神经元之间的黏附。

2.2可塑性神经胶质细胞覆盖GnRH神经元

神经胶质细胞在应对多种不同刺激时，形态方面发生了很大的变化［20］。超微结构显示，在分泌少量促性腺激素的情况下，例如间情期，伸长细胞包绕分泌GnRH的神经末梢，阻止其直接接触血管周围的区域。但是，这种现象只针对GnRH神经元，对下丘脑中间隆起的其它神经内分泌细胞神经末梢不明显。在排卵期前的发情期，伸长细胞重塑结构，清除物理屏障以便直接接触GnRH神经末梢和基底层毛细血管，顺利的释放GnRH进入血液中［22］。随着年龄的增大，大鼠的GnRH神经末梢和神经胶质细胞之间的隔膜明显减少［23］，提高了中间隆起的神经胶质细胞结构重塑的可能性，减少生育年龄阶段GnRH的分泌。

神经胶质细胞和GnRH神经元之间的旁分泌因子能够通过不同的机制调控神经胶质细胞在形态学上的重塑。表皮生长因子和转化因子β的信号系统集中在伸长细胞，调控神经胶质细胞的结构重塑。伸长细胞表达erbB和转化生长因子β的受体和配体。伸长细胞和星形胶质细胞都能分泌转化生长因子α，激活erbB1和erbB2的异二聚体，刺激伸长细胞分泌前列腺素E2和转化生长因子β1，刺激GnRH神经元分泌GnRH。但是，这个刺激只针对伸长细胞，因为，当伸长细胞分泌前列腺素E2和转化生长因子β1的时候，下丘脑星形神经胶质细胞分泌的转化生长因子α不会增加，而分泌的转化生长因子β1会增多。伸长细胞衍生的转化生长因子β1以自分泌的方式通过金属蛋白酶调控细胞外基质降解，诱导伸长细胞的回缩。

3　人脑中神经胶质细胞调控GnRH神经系统

神经解剖学的研究表明，和啮齿动物一样，成年人类下丘脑中GnRH神经元的胞体、神经末梢和神经胶质细胞的胞体及突起相互交流。人类下丘脑星形胶质细胞表达具有特定功能的erbB信号系统，提高了erbB受体被激活的可能性，人类星形神经胶质细胞到神经元的信号传递能够刺激GnRH神经元［24］。

啮齿动物星形胶质细胞控制GnRH分泌的一些机制可能在人类中被保存下来［11，21］。神经和激素控制排卵前期的GnRH/LH［27-28］，并引起两者分泌量升高。从分子水平上来说，即使他们表达相同的激酶受体，人下丘脑星形神经胶质细胞可能是通过激活erbB4/erbB2的二聚体来应答神经调节蛋白，而啮齿动物星形神经胶质细胞则是通过还原erbB4/erbB2二聚体。这些不同信号的功能还未得到证实，在以后的研究中，还有待进一步探寻人下丘脑星形神经胶质细胞的功能特性。

4　结论

神经胶质细胞控制GnRH神经元的神经内分泌活性和电活性。体外研究表明了神经胶质细胞-Gn-RH神经元之间交流的分子机制，体内研究则说明星形神经胶质细胞与生殖相关，这些结论为进一步探究神经胶质细胞对生殖的调控作用奠定了一定基础，同时，随着转基因动物的发展，神经胶质细胞到GnRH神经元之间的联系将在时间和空间上被确定，但具体的调控机制还需要做进一步的深入研究。

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Progress on Modulating Mechanisms of Glial Cells to GnRH Neurons

HE Jie-yu，WU Jian-yun，LI Liang-juan，WU Xin
（College of Animal Science and Technology，Southwest University，Chongqing，400715，China）

Abstract：Gonadotropin-releasing hormone（GnRH）neurons are the final common pathway for the central control of reproduction.The coordinated and timely activation of these hypothalamic neurons determines sexual development and adult reproductive functions，lies under the tight control of a complex array of excitatory and inhibitory transsynaptic inputs.The studies performed that the major contribution of glial cells to the control of GnRH neurons.Glial cells use a variety of molecular and cellular strategies to modulate GnRH neuron functions both at the level of their cell bodies and at their nerve terminals.These mechanisms include the secretion of bioactive molecules that exert paracrine effects on GnRH neurons，juxtacrine interactions between glial cells and GnRH neurons via adhesive molecules and the morphological plasticity of the glial coverage of GnRH neurons.This thesis summarized the mechanisms used by glial cells to control GnRH neuronal activity and secretion，in order to have a better understanding on the role of glial cells in reproductive regulation.

Key words：GnRH；astrocyte；tanycyte；reproduction；neuron

作者简介：何洁玉（1990-），女，四川绵阳人，硕士研究生，主要重事神经内分泌研究。

收稿日期：2014-08-06

中图分类号：S853.54；S857.141

文献标识码：A

文章编号：1007-5038（2015）06-0138-04