头孢维星研究概况

任妙贤，陈良柱，潘志坤，方炳虎＊

（1.华南农业大学兽医学院，广东广州 510642；2.广东大华农动物保健品股份有限公司，广东新兴 527400）

头孢维星（cefovecin）是由SmithKline Beecham公司研发的一种半合成第3代头孢菌素。在20世纪90年代中期，辉瑞动物保健公司收购了SmithK-line Beecham公司的动物保健部门之后，研发了头孢维星钠盐，即头孢维星钠，大大降低了生产成本，使得头孢维星可以形成商品化规模生产。该药商品名为Convenia，是以冻干粉剂供应，使用前应用特定的稀释液稀释［1］。头孢维星具有广谱抗G＋和G-菌活性。根据头孢维星的药动学、药效学特点，现主要用于治疗犬和猫由伪中间型葡萄球菌、艰难梭菌、大肠埃希菌、多杀性巴氏杆菌等引起的皮肤、消化道、泌尿生殖道、骨和软组织感染及携带有mecA基因的葡萄球菌引起的犬的脓皮病等，也可作为犬、猫外科手术后的防止术后感染用药。头孢维星对于犬、猫具有吸收快、消除半衰期长、生物利用度高、药效持久、安全性好、治疗指数高等特点，单剂量给药后可在体内维持14d的有效血药浓度。Convenia在2006年6月通过了欧盟兽用药品委员会的审批，获得了欧盟的市场许可，并于2008年6月在美国批准使用。尽管头孢维星已经进入国外市场多年，但国内关注度较低，鲜有关于该药的研究和报道。本文将从药动学、药效学、临床应用效果等方面对头孢维星进行综述，以期为头孢维星的兽医临床应用提供参考。

1 头孢维星（钠）的分子式

头孢维星的分子结构为（6R，7R）-7-（（（2Z）-（2-氨（基）噻唑-4-烃基）（甲氧亚胺基）乙酰基）氨基）-8-氧-3-（（2S）-四氢呋喃-2-烃基）-5-硫杂-1-氨基杂环盐酸（4，2，0）辛烷-2-丙烯-2-羧酸。分子式为 C17H19N5O6S2。辉瑞公司生产的Convenia主要活性成分为头孢维星钠，其分子式为C17H18N5NaO6S2。

2 头孢维星的作用机制

头孢维星属于头孢菌素类抗菌药物，其作用机制与其他β-内酰胺类抗生素的作用机制相似，都能抑制胞壁黏肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），从而阻碍细胞壁黏肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解，为繁殖期杀菌剂。头孢维星抗菌谱广，对大肠埃希菌、多杀性巴杆菌、变形杆菌、克雷伯菌属（包括肺炎克雷伯菌）、β-溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌及对厌氧菌包括梭杆菌属、拟杆菌属、普雷沃氏菌属、棒状杆菌属和梭状芽胞杆菌属等具有良好的抗菌活性［2］。大多数第3代头孢菌素会在胃中被灭活，十二指肠也会限制药物的吸收，所以口服给药是不可行的。头孢维星一般以头孢维星钠注射液的形式经皮下注射或静脉注射给药。头孢维星不同于其他头孢菌素，它具有高蛋白结合率，因此活性维持时间长；表现为亲水性，主要分布在细胞外液。头孢维星只发生轻微的肝代谢，主要经尿液排出体外。

3 头孢维星的药动学

目前，国外已经报道了关于犬、猫、食蟹猴、东非狒狒、猕猴、松鼠猴、幼鸡和绿鬣蜥等头孢维星药代动力学研究。

Stegemann M R等［3］用随机双相交叉试验对头孢维星在犬体内的药动学参数进行了测定。通过静脉注射和皮下注射两种给药方式，按8mg／kg体重单剂量给药。结果显示，皮下注射后头孢维星的血药峰浓度约为121μg／mL，消除半衰期为133h，其生物利用度高达100%。静脉注射后测得清除率为0.76（mL·kg）／h。头孢维星在皮下注射给药后14d测得尿液中的浓度为2.9μg／mL。通过平衡透析法来测定其血浆蛋白结合率，在浓度范围10μg／mL～100μg／mL（即接近于按8mg／kg体重给药后的峰浓度），测得血浆蛋白结合率为96%～98.7%。渗出液中游离型的头孢维星平均峰浓度为血浆中的3倍，并能维持浓度高于0.25μg／mL（中间葡萄球菌 MIC为0.25μg／mL）达19d。

Stegemann M R等［4］利用随机交叉试验，对成年猫按8mg／kg体重经皮下注射和静脉注射两种方式单剂量给药后进行一系列体内外试验测定其药代动力学参数。结果显示，头孢维星吸收迅速，皮下注射后2h内可达血药峰浓度，约为141μg／mL，生物利用度达99%，消除半衰期为166h。在静脉注射后，分布容积为 0.09L／kg，血浆清除率为0.35（mL·kg）／h。利用C14放射示踪试验对头孢维星的排泄途径进行研究。研究发现，皮下注射21d后50%的药物经尿液排出及25%的药物经粪便排出体外。体外测得在血浆浓度范围为10μg／mL～100μg／mL时，血浆蛋白结合率为99.5%～99.8%。在给药后至少14d内，渗出液中游离型的头孢维星的浓度始终维持高于0.06μg／mL（即头孢维星对多杀性巴氏杆菌MIC90）。

上述研究结果表明，头孢维星在犬和猫体内表现为吸收迅速、消除缓慢、表观分布容积大、生物利用度高的药动学特点，并能在细胞外液维持较长时间的游离浓度，可维持14d的有效血药浓度。因此，有人考虑头孢维星是否也适用于动物园作为野生动物兽用药，在作用于其他种类的野生动物时是否同样具有以上药代动力学特点。

Papp R等［5］研究了松鼠猴、猕猴、食蟹猴的头孢维星药代动力学。结果显示，在按8mg／kg体重皮下注射给药后，头孢维星在非人类灵长类动物体内的血浆消除半衰期（26h～80h）明显低于犬的。在食蟹猴体内，皮下注射头孢维星后表现出了与犬相近的生物利用度和表观分布容积。然而，头孢维星在非人类灵长类动物体内的清除率却是犬的20倍。目前，非人类灵长类动物临床分离株的头孢维星药敏试验和最小抑菌浓度尚未建立。该试验结果表明即使非人类灵长类动物头孢维星最小抑菌浓度与犬的范围相同，非人类灵长类动物按照犬的给药方案给药仍无法达到与犬一样的治疗效果。因此，有必要通过增加剂量或给药频率来验证治疗效果。Bakker J等［6］为了进一步确定头孢维星是否适合用于防治猕猴皮肤伤口感染，也在4只猕猴按8mg／kg体重单剂量皮下注射给药后对其药代动力学参数进行测定，并对新鲜皮肤伤口分离株的敏感性进行检测。从收集到的血浆、尿液、粪便中可以检测到头孢维星的血药浓度达峰时间为57min，血药峰浓度约为78μg／mL，消除半衰期为6.6h，并发现药物主要经尿液排出。在对新鲜皮肤伤口分离株的研究中可以发现，大多数分离株的头孢维星最小抑菌浓度都大于100μg／mL，可见头孢维星在猕猴体内的血药峰浓度仍低于大多数分离株的最小抑菌浓度，因此，头孢维星不推荐用于防治猕猴皮肤伤口感染。Raabe B M 等［7］也分别对食蟹猴、东非狒狒、猕猴进行了头孢维星药代动力学研究。按8mg／kg体重单剂量皮下注射后，通过超高效液相色谱-串联质谱法测定血浆中头孢维星浓度及用非房室模型来测定药代动力学参数。结果显示，头孢维星在食蟹猴体内的平均消除半衰期为4.95h，在东非狒狒体内的平均消除半衰期为9.17h，在猕猴体内的平均消除半衰期是8.40h。这些均值远小于之前公布的犬和猫的平均消除半衰期（133h和166h）。可推测头孢维星在犬、猫体内能被肾小管主动重吸收，血浆清除率明显低于肾小球的滤过率，所以消除半衰期长；而在非人类灵长类动物体内，肾清除率近似血浆清除率，这表明了非人类灵长类动物不会在肾脏对头孢维星进行重吸收，因此消除半衰期短。可见头孢维星若要作为长效抗生素在非人类灵长类动物上使用还需要更多的有效理论支撑。

Thuesen L R等［8］对幼鸡和绿鬣蜥进行了头孢维星药代动力学测定。研究发现，按10mg／kg体重单剂量皮下注射给药后，幼鸡血药峰浓度约为6μg／mL，绿鬣蜥的约为35μg／mL；幼鸡的消除半衰期约为0.9h，绿鬣蜥的约为3.9h；幼鸡的表观分布容积约为1.6L／kg，绿鬣蜥的约为0.3L／kg；头孢维星在幼鸡体内的清除率约为1 252（mL·kg）／h，绿鬣蜥约为53（mL·kg）／h。结果表明头孢维星对幼鸡和绿鬣蜥不适合以14d为给药间隔来给药。

Steeil J C等［9］对条纹斑竹鲨和美洲鲎进行头孢维星的药代动力学测定。分别对6条健康成年的条纹斑竹鲨和6只健康成年的美洲鲎按8mg／kg体重进行单剂量皮下注射，并用高效液相色谱法来测定其血药浓度。研究发现，美洲鲎的消除半衰期约为37.70h，条纹斑竹鲨的消除半衰期约为2.02h。试验期间无任何与头孢维星治疗相关的不良反应出现。

4 头孢维星的药效学及临床应用

目前，国外已经有关于头孢维星的抗菌活性及用于防治犬、猫由细菌引起的皮肤感染、泌尿生殖道感染、消化道感染、呼吸道感染等的报道，研究表明头孢维星治疗指数高、药效持久、安全性好。同时，也报道了头孢维星用于非洲狮子、东北虎等野生动物细菌感染的防治，效果同样显著。

Stegemann M R等［10］曾对由欧洲和美国收集到的2 641株从犬和猫身上分离到的临床菌株利用微量肉汤稀释法对头孢维星进行体外抗菌活性评估。研究表明，头孢维星对G＋和G-菌均有较强的杀菌活性，其对中间葡萄球菌、大肠埃希菌、多杀性巴氏杆菌的 MIC90分别为0.25、1.0、0.06μg／mL，对从欧洲和美国收集的临床分离菌株体外抗菌活性无显著差异。

Seol B等［11］通过为期6个月的采集，从不同的犬、猫临床样品中分离出284株菌，其中202株是革兰阳性菌，82株为革兰阴性菌，并用药敏纸片扩散法来测定菌株对头孢维星的敏感性。最常分离到的细菌为革兰阳性的伪中间型葡萄球菌（152株），其次为链球菌（50株）。而最常分离到的革兰阴性菌为绿脓假单胞菌（26株）、变形杆菌属（25株）和大肠埃希菌（22株）。观察发现，革兰阳性菌中出现耐药性所占比例最高的为非溶血性链球菌（50%）和伪中间型葡萄球菌（7.2%），β-溶血性链球菌则对头孢维星100%敏感。除此之外，大肠埃希菌也表现出很高的耐药性占40.9%，变形杆菌属为8%，全部多杀性巴氏杆菌菌株都对头孢维星敏感。Iyori K等［12］从22只患有脓皮病的犬身上分离到的26株伪中间型葡萄球菌，并评价了头孢维星对犬浅表性脓皮病的疗效。通过药敏纸片扩散法与琼脂稀释法测得的结果发现，在药敏纸片扩散法中头孢维星的抑菌直径范围和头孢维星最小抑菌浓度之间呈显著线性相关（r＝-0.83）（P＜0.000 1）；且头孢维星对携带有mecA基因的葡萄球菌具有敏感性。

Kano R 等［13］通过交替使用头孢维星、强的松和伊维菌素成功地治愈了一例猫蠕形螨病。该猫为13岁的雌性绝育短毛猫，在猫的鼻梁、眼周、下巴、乳房上的侧部和腹部有轻度红斑和脱毛的症状，患部深层皮屑中能检测到大量蠕形螨，经4周治疗后痊愈。

Six R等［14］通过235只临床自然发病的浅表脓皮病、脓肿、伤口感染的患犬，随机分为两组对头孢维星和头孢羟氨苄的疗效及安全性进行比较。其中头孢维星组按8mg／kg体重单剂量皮下注射头孢维星；头孢羟氨苄组则是按22mg／kg体重口服头孢羟氨苄，每天2次，连续给药14d。最后的评估结果为，头孢维星组治愈率为92.4%，头孢羟氨苄组治愈率为92.3%，期间没有严重不良事故或与治疗相关死亡的发生。由此可见，头孢维星对犬的皮肤感染有良好的治疗效果，且使用操作方便。Six R等［15］也曾对177只猫做过上述试验。所有动物随机分两组，头孢维星组按8mg／kg体重单剂量皮下注射头孢维星；头孢羟氨苄组则是按22mg／kg体重口服头孢羟氨苄，每天1次，连续给药14d。给药后28d，头孢维星组治愈率为97%，头孢羟氨苄组治愈率为91%，期间没有发生严重不良事故或与治疗相关死亡。该结果说明，头孢维星同样适用于治疗猫的皮肤感染，且疗效比头孢羟氨苄好。

Litster A L 等［16］对阿莫西林-克拉维酸、头孢维星和强力霉素治疗猫上呼吸道病的疗效进行了评价。该试验通过收集48只患有上呼吸道病猫的眼结膜和鼻拭子标本进行分离培养，主要分离到的是支原体和支气管败血波氏杆菌，说明该病主要是由这两种病原体引起的。并把这48只猫随机分为3组，每组16只：阿莫西林-克拉维酸组（12.5mg／kg口服，给药间隔为12h，连续给药14d）；头孢维星组（8mg／kg皮下注射，1次）；强力霉素组（10mg／kg口服，给药间隔为24h，连续给药14d）。在给药方式上，使用头孢维星更为方便；但在疗效上，口服阿莫西林-克拉维酸或强力霉素优于皮下注射头孢维星。

Steeil J等［17］使用头孢维星为8岁的雌性非洲狮子治疗化脓性腹膜炎。该狮子已经出现了3d的嗜睡，厌食和呕吐症状。血液及生化异常，包括出现白细 胞 数 量 显 著 增 多 （41 700 个／μL；4 700～15 300），其中中性粒细胞（37 530个／μL；2 000～9 200），并且中性粒细胞核左移（1 250个／μL；0～300）；此外，还有轻度低钾血症。经腹部X光片检查，发现该狮子有肠梗阻、腹膜炎和腹腔积液的症状，再进一步做剖腹探查后确诊为子宫蓄脓化脓性腹膜炎。治疗方案为卵巢子宫切除和腹腔灌洗等，并皮下注射头孢维星。治疗后36h内化脓性腹膜炎的临床症状消失，治疗后3周该狮子返回狮群生活，术后3个月检查发现该狮子无化脓性腹膜炎残留痕迹。

Schrader G M 等［18］成功地治愈过1只15岁患有化脓性胸膜炎的雌性东北虎。治疗方法为胸腔穿刺，导出胸腔积液，并结合皮下注射头孢维星及口服克林霉素、马波沙星和美洛昔康，期间限制其运动。治疗6周后，症状得到明显改善，无复发。

5 头孢维星的不良影响及注意事项

Lawrence M等［19］通过试验来测定头孢维星对粪肠细菌的数量和敏感性的影响。14只比格犬被随机分配到治疗组（n＝7）或空白组（n＝7），治疗组按8mg／kg体重单剂量皮下注射头孢维星1次。试验期间通过LC／MS来确定治疗组体内是否含有头孢维星，而空白组体内始终没有检测到头孢维星。试验的第3天，检测到治疗组的大肠埃希菌绝对数量低于空白组的，而在试验的第7、14、28天发现治疗组的耐头孢维星大肠埃希菌绝对数量高于空白组。试验后，治疗组大肠埃希菌出现β-内酰胺类耐药性的情况也比空白组的多。试验结果表明，头孢维星的使用有可能会带来肠道菌群失衡的风险。Silveira Silva R O 等［20］在为1只24月龄的雄性豹猫治疗骨折时，出现了艰难梭菌性腹泻。其病因怀疑是使用了比推荐剂量高很多的头孢维星，使得肠道菌群失衡，导致艰难梭菌在胃肠道定植而造成腹泻。该试验结果表明了应注意头孢维星的使用剂量。

目前，头孢维星禁止使用在对头孢菌素类和青霉素类抗生素过敏的动物、小于8周龄的犬和猫，以及豚鼠和兔子等草食动物身上。由于头孢维星在犬、猫体内消除半衰期长，而头孢维星在犬、猫怀孕期和哺乳期的安全性评价尚未建立，因此，在最后一次给药12周后方可进行妊娠。

6 结语

综上所述，本文对头孢维星的作用机制、药动学、药效学及临床应用等方面进行了总结。头孢维星抗菌谱广，在犬、猫体内具有吸收快、消除缓慢、生物利用度高、安全性好、治疗指数高等优点，是犬、猫理想的长效抗生素，在兽医临床上具有广阔的应用前景。

目前，头孢维星已经进入国内市场，但由于价格还比较昂贵，还没能得到广泛应用。

纵观国外对头孢维星的研究进展，可以发现其研究对象都集中在犬、猫及一些野生动物，尚未对许多其他物种进行研究，而且犬、猫在怀孕期和哺乳期使用头孢维星的安全性评价也尚未建立。

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