病毒受体研究进展

徐 雷，冯若飞，2，马忠仁＊

（1.甘肃省动物细胞工程技术研究中心，甘肃兰州 730030；2.西北民族大学生物工程与技术国家民委重点实验室，甘肃兰州 730030）

病毒受体是指能够与病毒特异性地结合，并介导和促进病毒侵入或感染细胞的一种宿主细胞膜组分，其化学本质大多是蛋白质，还有一些是糖蛋白、蛋白聚糖、脂类或糖脂。一般来说病毒受体只是细胞膜表面上的正常组成成分或其胞外基质 ，有单体也有多分子复合物，其具有特异性、高亲和性、饱和性、结合位点及靶细胞部位的有限性及独特的生物学活性等［1］。病毒感染的第一步就是吸附宿主细胞，这个过程包括两个阶段，即静电吸附和特异性受体吸附。静电吸附是非特异性的可逆的，而特异性受体的吸附是特异性的不可逆的，病毒与其受体特异性的结合对其感染细胞起着至关重要的作用。通过对病毒受体的研究，可以使我们了解到病毒感染宿主细胞的范围及途径，也从免疫及分子学的水平上阐明了病毒吸附宿主细胞的机制及其在体内扩散的方式，这不仅对新型的病毒疫苗的研究有很大的帮助，而且在指导合成新的抗病毒药物方面也起到了非常重要的作用，同时也能够清楚的了解病毒受体的结构、功能、本质、特性及其介导病毒感染的过程和致病机理，为更好地开展预防和治疗奠定良好的基础。病毒受体种类很多，其化学本质也非常复杂，从蛋白质到脂类都有涉及，所以为病毒受体的研究带来了诸多的困难，本文将对病毒受体进行系统的阐述，为相关科研工作者提供资料支持。

1 免疫球蛋白超家族的成员

1.1 连接黏附分子A

连接黏附分子 A（junctional adhesion molecule A，JAM-A）在上皮细胞、巨噬细胞和树突状细胞等多种细胞的膜上均有表达［2］，它是一种介导细胞之间、细胞与胞外基质之间黏附作用的具有跨膜结构的I型膜表面糖蛋白，JAM-A的分子质量约为105ku，在胞外部分有两个V型免疫球蛋白环状结构，可以通过顺式二聚体与胞内PDZ结构域结合，对炎症、免疫等多种生理病理过程都起着至关重要的作用。炎性细胞黏附、聚集是许多呼吸道病毒感染的重要步骤，而JAM-A在这一环节中起着非常大的作用。例如，H1N1病毒能够结合JAM-A，并通过相关的黏附分子通路来感染肺泡细胞。Makino A等［3］通过研究也证明了JAM-A是猫杯状病毒的一种受体。

1.2 Ⅱ型补体受体

Ⅱ 型补体受体 （complement receptor type 2，CR2）主要分布在B细胞、单核细胞、某些T细胞、咽上皮细胞及淋巴结滤泡树突状细胞上，是一种分子质量为140ku的单链糖蛋白。CR2可以与EB病毒相结合，介导其进入宿主细胞，所以CR2可以作为EB病毒的细胞受体。

1.3 补体调节蛋白CD46分子

补体调节蛋白CD46分子是外周血淋巴细胞中的一种膜蛋白，又叫作膜辅助蛋白，其结构是一条单链穿膜糖蛋白，同时它也是补体系统的一种调节蛋白［4］。CD46在机体内的分布虽然非常广泛，但其在不同细胞中却有着不同的表达量，CD46分子能够与很多B亚属腺病毒发生黏附反应，因此CD46分子可以被认为是B亚属腺病毒的共同受体［4］。不光如此，CD46分子还可以作为其他病毒的受体，例如，麻疹病毒、人疱疹病毒6型、化脓性链球菌和致病性的奈瑟球菌等。

1.4 表面抗原分化簇4受体

表面抗原分化簇4受体（cluster of differentiation 4receptors，CD4）是一种重要的免疫细胞分子，其主要存在于T细胞、巨噬细胞等细胞的细胞膜上，分子质量约为55ku，是辅助 T（Th）细胞TCR识别抗原的供受体，可以与MHCⅡ类分子的非多肽区结合。CD4分子含有一个伸展的跨膜区、一个40残基的细胞质尾巴和五个细胞外区域。在免疫过程中，CD8细胞通过CD4细胞的指引来杀伤被感染细胞，而艾滋病病毒在感染人体的过程中，会首先攻击CD4细胞，与CD4细胞表面的CD4分子特异性结合并侵入，杀死CD4细胞，而这样就导致CD8细胞无法杀伤被感染的艾滋病细胞，所以CD4分子被当作是HIV的主要受体。除此之外，HIV还有两个辅助受体，即CCR5和CXCR4，它们都属于趋化因子受体。这3种受体与病毒互相作用，才可以帮助HIV病毒感染宿主细胞，最近，又有一种新的人类免疫缺陷病毒1（HIV-1）受体——整合素α4β7（integrinα4β7）被发现，在 HIV 进入人体后此受体引导其进入消化道，此HIV受体的发现也许可以解释为什么消化道为HIV复制的主要场所，同时也为艾滋病新药的开发指明方向。

1.5 表面抗原分化簇81受体

表面抗原分化簇81受体（cluster of differentiation 81receptors，CD81）的分子质量约为38ku，其蛋白质的氨基和羧基末端皆位于细胞的膜内。从其氨基末端开始的第1、2段跨膜区和第3、4段跨膜区，分别围成膜外较小和较大的环状结构区 ，是细胞膜上CD81分子感知细胞外部信号的关键结构位点。CD81（cluster of differentiation，81 ）、SR-BI（scavenger receptor class B type I）、CLDN 1（claudin-1）和OCLN （occluding），都被认为是 HCV入侵宿主细胞的受体。

1.6 表面抗原分化簇155受体

表面抗原分化簇155受体（cluster of differentiation 155receptors，CD155）又称脊髓灰质炎病毒受体（poliovirus receptor，PVR），是一种高度糖基化的Ⅰ型跨膜糖蛋白，分子质量约为70ku，全长约为417aa，有3个免疫球蛋白结构域，它们分别是由第D1：24-142、D2：144-241和D3：243-330aa组成，每个结构区由一个半胱氨酸对（第49和123，166和221、266和312位）的S-S键维持稳定的Ig样结构。CD155可以介导侵入消化道的脊髓灰质炎病毒，然后通过血液或轴浆运输的形式由外周进入中枢神经系统诱发肢体瘫痪。

1.7 柯萨奇病毒和腺病毒受体

柯萨奇病毒和腺病毒受体（oxsackie-adenovirus receptor，CAR）在1997年被首次分离和鉴定出来［5］，其在生物体内分布十分广泛，例如在人的心、脑、肠、肺、肝、肾等部位都曾检测出它的基因，其中它在心脏和胰腺中的数量最多。柯萨奇病毒和腺病毒受体（oxsackie-adenovirus receptor，CAR）是一种非常重要的腺病毒受体，含有365个氨基酸，是相对分子质量（Mr）为46ku的Ⅰ型跨膜糖蛋白。在人的染色体上有其专门编码的人源CAR基因，它共有7个外显子，可以分别编码Ig2、Ig1两个胞外结构域、跨膜段、胞内结构域等。腺病毒可以通过纤维顶端球状结构的三聚体与Ig1结构域结合进而感染人体。

1.8 淋巴细胞信号活化因子

淋巴细胞信号活化因子（signaling lymphocyte activation molecule，SLAM）又称CD150，是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，其胞外区是由两部分组成的：远膜的免疫球蛋白可变区（V区）和近膜的免疫球蛋白恒定区（C2区）［6］，主要表达于未成熟的胸腺细胞、激活的淋巴细胞、巨噬细胞和成熟树突状细胞的表面。而且SLAM（CD150）不仅是人的黏病毒的细胞受体，还是大型家畜及宠物，如牛、羊、犬等的麻疹病毒、牛瘟病毒、小反刍兽疫病毒、犬瘟热病毒等副黏病毒的细胞受体［7］。

2 糖蛋白受体

2.1 硫酸乙酰肝素

硫酸乙酰肝素（heparin sulfate proteoglycan，HSPG）是一种胞外糖蛋白，又被称作葡糖胺聚糖链，它可以与蛋白相互作用而参与各种生理病理过程，而其结构的改变，特别是硫酸化程度的改变，可干扰其与蛋白的相互作用，从而影响多种疾病的发生和发展［8］。硫酸乙酰肝素是一类具电负性的线性多糖，在生物体内与核心蛋白连结形成硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（heparan sulfate proteogly-can，HSPG）结构［8］，其基本结构是一种由L-α-艾杜糖醛酸或D-β-葡糖醛酸和N-乙酰氨基葡糖形成的重复二糖单位组成的黏多糖，它作为细胞膜的成分普遍存在于各种细胞的表面。硫酸乙酰肝素携有大量的负电荷，它可以吸附那些表面带有正电荷的病毒，促使病毒吸附于细胞，造成感染。例如，口蹄疫病毒、鸡传染性支气管炎病毒、猪繁殖与呼吸综合征病毒、伪狂犬病病毒、单纯疱疹病毒、登革热病毒、痘苗病毒、人巨细胞病毒、人免疫缺陷病毒、腺联病毒2型等都可以以它作为受体。

2.2 唾液酸

唾液酸 （sialic acid，SA）又名神经氨酸，学名叫作“N-乙酰基神经氨酸”，是所有神经氨酸或酮基-脱氧壬酮糖酸（KDN）的 N-或 O-衍生物的总称［9］。SA多以糖蛋白的形式存在，几乎镶嵌在所有细胞的表面，但在大多数脊椎动物糖蛋白和糖脂分子的末端最外侧也有分布［9］。SA与许多生理和病理过程都有密切的关系，例如，炎症、病原感染、肿瘤等［9］。SA 的末端和半乳糖所形成的 SAα2，3Gal连接键和SAα2，6Gal连接键已被当作流感病毒的两种重要的受体［10］，流感病毒的血凝素蛋白可以识别并与之结合，但这两种受体还有一些细微的差别。例如，末端为唾液酸a2-6（SAα2-6Gal）的糖链受体比较容易与人流感病毒结合；而a2-3（SAa2-3Gal）的糖链比较容易与禽流感病毒结合［11］。

2.3 层粘连蛋白

层粘连蛋白（laminin，LN）主要存在于基膜之中，是由细胞产生的一种大型糖蛋白，结构非常复杂。它主要含有3个亚单位：一条重链（α链）和两条轻链（β1链、β2链），呈不对称的十字形，由一条带有棒状节段和球状的末端域的长臂和3条相似的短臂构成。α链上的短臂的3个球形结构域，可以分别与Ⅳ型胶原、肝素和细胞表面受体结合，这就使LN起到了桥梁的作用，介导细胞同基膜结合，在细胞的黏附、生长、分化、迁移及肿瘤细胞的侵蚀和转移方面均起着重要作用，近年来发现层黏连蛋白受体（1aminin receptor，LN-R）是登革病毒的受体之一。

除此之外，37ku／67ku LRP／LR（又被称为核糖体蛋白SA）与朊病毒也有着密切的关系，朊病毒可以与37ku／67ku LRP／LR（层黏蛋白受体）直接发生相互作用，造成细胞的感染。

2.4 血管紧张素转换酶2

人血管紧张素转换酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）是已知的惟一的人血管紧张素转换酶的同源物，是一种新型的金属羧肽酶，其分布范围比较局限，主要存在于心脏、肾脏、睾丸，还有少量存在于血管平滑肌细胞，它在肾素A血管紧张素系统中具有独特的作用，不但可以对心脏功能和机体血压进行调节，还可以作为SARS冠状病毒的功能受体［12］。

2.5 衰变加速因子

衰变加速因子（decay accelerating factor，DAF）是一种分子质量约为70ku的糖基磷脂酰肌醇锚固糖蛋白，主要存在于与血清相接触的多种细胞表面，具有许多生物学功能，例如，参与细胞黏附作用、活化T细胞、限制补体同源作用等等。DAFCAR受体复合物可以与B族柯萨奇病毒相结合，并通过与CAR的相互作用介导细胞的内吞作用及其后发生的病毒复制。

2.6 二肽基肽酶4

二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase4，DPP4）是一种细胞表面上的氨基肽酶，由2个同源亚单位组成并通过N末端亲水区锚锭在细胞膜上的高度糖基化的Ⅱ型跨膜蛋白［13］。Raj V S等［14］研究发现二肽基肽酶4是中东呼吸道综合征冠状病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）的功能性受体。在此之前，科学家们一直推测，中东呼吸道综合征冠状病毒的受体可能是ACE2，但后来经证实，ACE2并不是其受体［15-17］，其受体是一个全新的与之前发现的冠状病毒受体完全不同的新受体——二肽基肽酶4［18-20］。

2.7 血红蛋白清道夫受体

血红蛋白清道夫受体（hemoglobin scavenger receptor，HbSR）又称CD163，普遍存在于猪肺泡巨噬细胞（PAM）中，因为它的分子质量约为130ku，所以又被称为 M130蛋白，是一种Ⅰ型糖基化蛋白［21］。在病毒感染的过程中，猪肺泡巨噬细胞（PAM）上的似肝磷脂蛋白（HS）可以吸附PRRSV，然后由唾液酸黏附素（Sn）介导病毒产生内吞作用［22］，而CD163在这一系列的过程中起到了非常重要的作用，它可以协助Sn介导内吞，帮助病毒脱衣壳，并把病毒的基因组RNA释放到细胞质中［23］。将CD163分子转染表达在非易感染PRRSV的细胞上，就能够使这些细胞感染PRRSV，所以，此受体不但能够与病毒结合，而且还能够介导该病毒的复制［24］。

2.8 氨基肽酶N

氨基肽酶 N（aminopeptidase-N，APN）在许多细胞表面的糖蛋白上都有分布，是含有967个氨基酸的Ⅱ型跨膜糖蛋白 ，大小约为155ku，氨基肽酶可以作为许多种冠状病毒的细胞受体，病毒感染细胞时，APN能够与病毒的纤突蛋白结合，并使其进入细胞，除此之外，其与新型冠状病毒SARS病毒的入侵感染也有密切关系。

2.9 整合素

整合素是由细胞分泌的一种表面糖蛋白，是一种非常重要的细胞表面受体。其广泛地分布于生物体的细胞表面，它可以介导细胞的许多重要的功能，如细胞的信号传导、识别、活化、增殖和分化等。整合素家族都是由α和β两条链（或称亚单位）组成的异源二聚体，其中有8种β亚单位（β8～β1）和至少17种α亚单位，它们以受体-配体结合的形式发挥作用。不同的亚单位也可以结合不同的受体，例如，以汉坦病毒为例，致病性汉坦病毒通过细胞膜上β3整合素感染细胞，而非致病性汉坦病毒通过细胞膜上β1整合素感染细胞［25］。除此之外，整合素还可以作为许多其他病毒的受体，例如，人疱疹病毒、腺病毒、轮状病毒、口蹄疫病毒等。

2.10 低密度脂蛋白受体

低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor，LDLR）又被称为ApoB100，E受体，是一种细胞表面糖蛋白，其与CD46是猪瘟病毒侵入细胞的候选受体，LDLR和CD46主要分布于细胞表面的单链跨膜蛋白上，是一种多机能蛋白，由836个氨基酸组成，呈36面体结构，分子质量约为115ku。一些黄病毒科病毒的感染（包括与猪瘟病毒同属的牛病毒性腹泻病毒）就与LDLR有着密切的关系。

3 其他受体

3.1 乙酰胆碱受体

乙酰胆碱受体分为2种，一种是毒蕈碱型受体（M受体-G蛋白偶联型受体），另一种为烟碱型受体（N受体-离子通道型受体）。其中烟碱型受体是狂犬病病毒侵入细胞的重要受体，它可以与狂犬病病毒粒子表面突起的G蛋白有效的结合，介导并促进狂犬病病毒侵入和感染宿主细胞。

3.2 热休克蛋白90β

热休克蛋白 90β（heat shock proteins 90β，HSP90β）是一类具有高度保守性和特殊分子伴侣功能的蛋白家族，它在机体内可以参与许多生物学作用［26］。它是一种在热休克、病原微生物感染等应激条件下，细胞产生的对自身起保护作用的蛋白质。经研究发现，日本脑炎病毒（Japanese encephalitis virus，JEV）的受体就是一种分子质量（Mr）约为90ku的热休克蛋白90β（HSP90β）［26］。但 HSP90在细胞表面除作为日本脑炎病毒的受体外，他还可以与其他的病毒结合，成为其受体，如传染性囊病毒的受体是cHSP90（chicken HSP90），登革病毒在人神经母细胞瘤细胞及人单核巨噬细胞的受体是HSP70和 HSP90结合物［27］。

3.3 肝脏胆汁酸转运体

肝脏胆酸转运蛋白（又称钠离子-牛磺胆酸钠共转运多肽）是一种次跨膜转运蛋白，它能够在肝脏细胞中显著表达，并与乙型肝炎病毒表面包膜蛋白的关键受体结合区发生特异性相互作用。在2012年11月，北京生命科学研究所李文辉研究组利用树鼩动物模型，建立了高质量的树鼩肝细胞基因表达图谱，并结合先进的纯化技术和高分辨质谱分析等手段，才最终找到这一受体，并发表了题为“钠离子牛磺胆酸共转运多肽是乙型肝炎和丁型肝炎病毒功能性受体”的论文。

4 展望

如今，随着新的药物的研发，病毒出现了相应的变异，在其进入细胞的过程中也进化出了不同的机制，因此及时了解病毒受体的结构、功能及其和病毒结合的机制，对于病毒疾病的预防和治疗具有重要意义。

［1］Rajcani J.Molecular mechanisms of virus spread and virion components as tools of virulence［J］.Acta Microbiol Immunol Hungarica，2003，50（4）：407-431.

［2］钟燕春，杨 进，龚婕宁，等.CD54和CD106在流感病毒FM1感染小鼠咽部黏膜上的表达［J］.中华中医药杂志，2012，27（4）：1214-1216.

［3］Makino A，Shimojima M，Miyazawa T，et al.Junctional adhesion molecule 1is a functional receptor for feline calicivirus［J］.J Virol，2006，80（9）：4482-4490.

［4］马春玲，卢 山.人类腺病毒受体的研究进展［J］.J Microbe Infect，2008，3（4）：238-242.

［5］Freimuth P，Philipson L，Carson S D.The coxsackievirus and adenovirus receptor［M］.Group B Coxsackieviruses：Springer Berlin Heidelberg，2008：67-87.

［6］逯光文，高 福，严景华.麻疹病毒受体与病毒侵入［J］.生物工程学报，2013，29（1）：1-9.

［7］王 聪，张洪亮，黄 娟，等.水貂犬瘟热病毒受体SLAM的原核表达［J］.动物医学进展，2013，34（2）：68-71.

［8］Bishop J R，Schuksz M，Esko J D.Heparan sulphate proteoglycans fine-tune mammalian physiology［J］.Nature，2007，446（7139）：1030-1037.

［9］张嘉宁，汪淑晶.唾液酸生物学与人类健康和疾病［J］.生命科学，2011，23（7）：678-684.

［10］冉 伟，丁 壮，孙艺学，等.猪H3N2亚型流感病毒受体亲和性鉴定［J］.中国兽医学报，2013，33（7）：969-972.

［11］王宝林，刘 波，陈 玲，等.流感病毒唾液酸受体在人、小鼠、鸡及鸭气管和肺组织分布的定性与定量分析［J］.中国科学：生命科学，2012，42（5）：383-389.

［12］Xiao X，Chakraborti S，Dimitrov A S，et al.The SARS-CoV S glycoprotein：expression and functional characterization［J］.Biochem Biophys Res Commun，2003，312（4）：1159.

［13］邢雅玲，陈晓娟，陈忠斌.二肽基肽酶4为人类中东呼吸道综合征冠状病毒 （MERS-CoV）功能性细胞受体［J］.中国生物化学与分子生物学报，2013，29（10）：899-901.

［14］Raj V S，Mou H，Smits S L，et al.Dipeptidyl peptidase 4is a functional receptor for the emerging human coronavirus-EMC［J］.Nature，2013，495（7440）：251-254.

［15］Perlman S，Zhao J.Human coronavirus EMC is not the same as severe acute respiratory syndrome coronavirus［J］.MBio，2013，4（1）：e00002-13.

［16］Zielecki F，Weber M，Eickmann M，et al.Human cell tropism and innate immune system interactions of human respiratory coronavirus EMC compared to those of severe acute respiratory syndrome coronavirus［J］.J Virol，2013，87（9）：5300-5304.

［17］Gierer S，Bertram S，Kaup F，et al.The spike protein of the emerging betacoronavirus EMC uses a novel coronavirus receptor for entry，can be activated by TMPRSS2，and is targeted by neutralizing antibodies［J］.J Virol，2013，87（10）：5502-5511.

［18］Kindler E，Jonsdottir H R，Muth D，et al.Efficient replication of the novel human betacoronavirus EMC on primary human epithelium highlights its zoonotic potential［J］.MBio，2013，4（1）：e00611-12.

［19］Gallagher T，Perlman S.Public health：Broad reception for coronavirus［J］.Nature，2013，495（7440）：176-177.

［20］Butler D.Receptor for new coronavirus found［J］.Nature，2013，495（7440）：149-150.

［21］李 红，易建中.PRRSV受体CD163的原核分段表达［J］.生物技术进展，2013，2（6）：417-422.

［22］宋晓晖，王淑娟，张衍海，等.CD163受体在PRRSV入侵过程中的作用机制［J］.动物医学进展，2013，34（4）：111-115.

［23］莫虹斐.四种PRRSV受体在仔猪中枢神经系统的分布［D］.陕西杨凌：西北农林科技大学，2013.

［24］代 军，雷 蕾，任志华.猪繁殖与呼吸综合征防控研究进展［J］.动物医学进展，2014，35（4）：97-101.

［25］王 敏，霍万学.整合素在细菌致病机制中的作用［J］.微生物学免疫学进展，2013（4）：17.

［26］李 焱，时 莹，丁天兵，等.Vero细胞膜上与日本脑炎病毒结合分子的初步筛选［J］.细胞与分子免疫学杂志，2010（5）：431-433.

［27］Reyes-Del V J，Chlvez-Salinas S，Medina F，et al.Heat shock protein 90and heat shock protein 70are components of Dengue virus receptor complex in human cells［J］.J Virol，2005，79（8）：4557-4567.