丁苯酞氯化钠注射液联合低分子肝素钙治疗急性进展性脑梗死的临床研究

王 东 张 咏 潘金保 邓 可 周中华 孙越鹏 龙 倩

进展性脑梗死是指脑梗死发病后病情逐渐进展，可持续6 h至数天［1］。脑梗死一旦进展，导致病情持续加重，患者及家属难以理解和接受，且患者致残率、致死率明显升高，给临床工作带来很大困难，且易引发医疗纠纷。本院神经内科2012年1月～2014年4月采用丁苯酞氯化钠注射液联合低分子肝素钙治疗急性进展性脑梗死患者安全有效，且副作用很少，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年1月～2014年4月本院神经内科住院的急性进展性脑梗死患者66例。将66例急性进展性脑梗死患者随机分为2组，每组各33例。2组患者的性别、年龄、危险因素（糖尿病、高血压病、高脂血症及心血管疾病史）等进行指标配（P＞0.05）（表1）。入选标准：发病年龄18～80岁，平均年龄（65.2±10.1）岁；均为发病6 h后神经功能缺损症状呈进展性或阶梯型加重；所有脑梗死患者均经颅脑CT或MRI检查确诊，且排除脑出血，进展性脑梗死诊断标准参照文献［1］，均于发病48 h内就诊；排除标准。头颅CT扫描或MRI显示脑出血或大面积脑梗死；有严重心、肺、肝、肾或代谢性疾病史的患者；有出血或出血倾向的患者；以往用药期间发生各种形式过敏者，包括有芹菜过敏史者；妊娠期、哺乳期妇女；

表1 治疗组与对照组患者基本情况

1.2 治疗 患者在入组后立即开始治疗。给药方法：对照组给予低分子肝素钙5000 U，腹部皮下注射，2次／d，连续7 d。治疗组给予丁苯酞注射液100 ml，2次／d，连续7 d；同时给予低分子肝素钙5000 U，腹部皮下注射，2次／d，连续7 d。入选患者在入院后均立即给予肠溶阿司匹林100 mg／d，2组中患糖尿病、高血压病、高脂血症及心血管疾病等基础病治疗均相同。

1.3 观察指标 2组在治疗前、治疗后7 d进行头颅CT、临床神经功能缺损程度评分及日常生活能力评分，同时检测血、尿常规，尿素氮、血肌酐、肝功能、血糖、血脂；凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）、活化部分凝血酶时间（AFIT）、纤维蛋白原（Pb），并观察用药期间有无不良反应。

1.4 疗效评价 ①临床神经功能缺损程度采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）进行评分，并评定日常生活能力（ADL）。NIHSS及ADL在治疗前及治疗后第7 d各评定1次。

1.5 统计学处理 采用SPSS13.0软件，2组治疗前、治疗后第7 d的所有指标用均数±标准差（¯x±s）表示，2组间、组内比较均用t检验，以P＜0.05为差异有显著性。

2 结 果

2.1 2 组NIHSS评分比较 2组治疗前NIHSS评分差异无显著性（P＞0.05）；2组在治疗7 d后分别与同组治疗前比较NIHSS评分差异有显著性（P＜0.05）；治疗7 d后治疗组与对照组比较NIHSS评分差异亦有显著性（P＜0.01）（表2）。

表2 2组治疗前、后NIHSS评分比较（¯x±s，分）

2.2 2 组ADL评分比较 2组治疗前ADL评分差异无显著性（P＞0.05）；2组在治疗7 d后分别与同组治疗前比较ADL评分差异有显著性（P＜0.05）；治疗7 d后治疗组与对照组比较ADL评分差异也有显著性（P＜0.01）（表3）。

表3 2组治疗前、后ADL评分比较（¯x±s，分）

2.3 不良反应 2组治疗前、后血、尿常规、尿素氮、血肌酐、血糖、血脂等指标均未见明显改变（P均＞0.05）；2组治疗前后凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）、活化部分凝血酶时间（AFIT）、纤维蛋白原（Pb）也均未见明显改变（P均＞0.05）。2组在治疗前查肝功能均正常范围，治疗组有1例在静滴丁苯酞第7 d时复查肝功能发现谷丙转氨酶升高，达到79 u／L，给予肌苷、肝泰乐等护肝治疗，在治疗后10 d复查肝功能恢复正常。

3 讨 论

目前对于进展性脑梗死的病因尚无定论，国内有学者认为进展性脑卒中发生的主要因素是脑血栓形成在继续及缺血后的脑水肿；其次为缺血区血流量下降、发热和高血糖等［2］。也有研究表明糖尿病、颅内动脉狭窄、高同型半胱氨酸血症、梗死后人为地过度降低血压等因素可能促使进展性脑梗死的发生发展［3］。国外有学者认为，脑卒中后早期神经功能障碍的进展性加重是由于梗死本身机制的作用，最终引起缺血半暗带和缺血区周围正常脑组织的进一步损伤的结果，而晚期进展是由全身因素造成的［4］。但是进展性脑梗死至今还没有一个世界公认的结论。

在脑梗死的超早期有条件时应尽早进行动脉或静脉溶栓治疗，进展性脑梗死治疗上由于受时间窗及不良反应的限制，多不宜溶栓治疗。病因和病理机制的的复杂性和不确定性给急性进展性脑梗死治疗的带来很大困难。

目前临床上对于急性进展性脑梗死一般给予抗凝、抗血小板聚集、脑保护、中药活血化瘀等治疗。除γ－tPA、阿司匹林外，尚缺乏其他国内外公认的有效药物，研究对进展性脑梗死有确定疗效且安全的药物具有非常重要的意义。

丁苯酞是国家级一类新药，具有出色的安全性单一体结构，同时具有多种药理作用，它的主要活性成分为dl－3－n－正丁基木酞。经多年的动物实验研究证明丁苯酞对急性缺血性脑卒中有独特的治疗作用，它有改善线粒体功能和提高抗氧化酶活性，抑制自由基的生成和降低细胞内钙浓度，对缺血性神经元损伤具有保护作用；提高脑血管内皮一氧化氮（NO）水平，抑制谷氨酸释放和抑制花生四烯酸的释放，升高PGI2／TXA2比例，具有抑制血管收缩，抗血小板聚集，增加缺血区毛细血管的数量，降低毛细血管通透性，增加局部脑血流量，改善脑微循环及脑能量代谢，能缩小脑梗死面积和改善神经功能缺损［5～7］。

临床研究也证明应用丁苯酞可抑制颈动脉内－中膜厚度（IMT）增长，减轻动脉粥样硬化炎性反应，延缓动脉粥样硬化的进展［8］；同时还可降低急性大面积脑梗死患者血清中神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平，减轻脑梗死患者脑缺血及再灌注损伤，对神经元具有保护作用［9］。

崔丽英等研究发现丁苯酞联合阿司匹林治疗急性脑梗死安全有效，且无严重不良反应［10］。但这些研究都是以一般脑梗死患者为研究对象，且均为丁苯酞软胶囊为干预手段，对于有吞咽困难的脑梗死患者，难以应用该药，而且约64%的急性缺血性脑卒中患者有吞咽困难［11］。相比丁苯酞氯化钠注射剂更适合急诊室或住院后使用，丁苯酞氯化钠注射液的技术优势：它专利保护的分子囊技术，且解决丁苯酞脂溶性高、不溶于水的问题，注射液静滴时采用PE输液器PE（聚乙烯）的安全性高于PVC（聚氯乙烯）。另外，注射剂避免了口服药物的肝脏首过消除效应，增加了药物利用率，最大程度地发挥了药效。

低分子肝素钙是临床上常用的抗凝药物，它具有分子量小、抗凝血因子Ⅹa作用较强，半衰期短、生物利用率高。低分子肝素治疗急性脑梗死主要通过（1）抑制各种凝血因子活性；（2）血管壁相互作用，血管内皮细胞表面是低分子肝素的贮存所，低分子肝素和血管内膜结合，促进内源性氨基多糖释放，后者有抗栓作用；（3）低分子肝素可改变血液粘度，促进血液流动，增加血细胞表面电荷，从而增强抗凝聚和抗血栓作用。脑梗死后反映高凝状态的指标如凝血酶－抗凝血酶U复合物（TAI）或凝血酶原片（F1＋2）显著增加，抗凝治疗可以降低这些指标，改善高凝状态，因而抑制血栓扩大，促进血栓溶解，促进血管再通及改善侧枝循环而起到挽救缺血半暗带，改善神经功能缺损的作用。本品与普通肝素相比，其在血中半衰期可以延长2倍，且具有对血小板功能及脂质代谢的影响少的特点，最大特点是延长凝血激酶时间（APTT）的作用极弱，因而抗Xa／APTT活性比肝素大3.5～4倍，极少增加出血倾向。丁秀兰［12］等使用大剂量低分子肝素治疗进展性重症脑梗死患者，可降低病死率，改善预后，且方法简便，安全。

对于急性进展性脑梗死，发病时间多超过6h，但病情仍在进展者，尿激酶、γ－tPA等溶栓治疗已失去时机，丁苯酞氯化钠注射液联合低分子肝素钙具有改善线粒体功能，缩小脑梗死面积、抗凝、降血粘度、增加脑血流量的作用，从而改善神经功能缺损，是治疗进展性脑梗死的较为理想的药物。

本研究结果亦表明，丁苯酞氯化钠注射液静脉注射联合低分子肝素钙腹部皮下注射，能较快改善急性进展性脑梗死患者神经功能缺损及日常生活能力，且无严重不良反应，治疗急性进展性脑梗死安全有效，优于对照组。然而，对于丁苯酞氯化钠注射液治联合低分子肝素钙治疗进展性脑梗死方面的临床研究还很少，还有待于继续扩大样本量，做多中心、随机、双盲、长期的研究来进一步证实。

1 王德生.脑梗死.吴 江.神经病学.北京：人民卫生出版社，2006.158.

2 苏志强.进展性卒中.黑龙江医学，2004，28（2）：89－91.

3 王普清，罗韵文，张贵斌，等.进展性脑梗死危险因Logistic回归分析.卒中与神经疾病，2007，14（6）：368－372.

4 Karepov VG，Gur AY，Bova I，et e1.Stroke－in－Evolution：Infarct.Inherent Mechanisms versu Systemic Causes.Cerebrovasc Dis，2006，21（1－2）：42－46.

5 Liu CL，Liao SJ，Zeng JS，et al.dl－3n－butylphthalide prevents stroke via improment of cerebral microvessels in RHRSP.Neurol Sci，2007，260（1）：106－113.

6 黄如训，李常新，陈立云，等.丁苯酞对实验性动脉血栓形成性脑梗死的治疗作用.中国新药杂志，2005，14（8）：985－988.

7 陆国庆，吴雪钗，胡婷婷.恩必普.中国新药杂志，2006，15（7）：572－573.

8 李山平，李豪侠，吴晓强.丁苯酞对老年高血压患者颈动脉内一中膜厚度及超敏C反应蛋白的影响.中国临床药理学与治疗学，2011，16（3）：331－333.

9 崔家辉，白 鹰，唐 伟，等.丁苯酞软胶囊对急眭大面积脑梗死患者血清神经元特异蝴醇化酶水平的影响.中国医药科学，2011，1（2）：21－22.

10崔丽英，李舜伟，张薇薇，等.dl－3－正丁基苯酞软胶囊与阿司匹林治疗急性缺血性脑卒中的多中心、随机、双盲双模拟对照研究.中华神经科杂志，2008，41（11）：727－730.

11 Jeri A.Logemann，Ruiying Ding卒中和口咽吞咽困难.中国卒中杂志2007，2（3）：180－185.

12丁秀兰，杨乃众，薛小燕，等，大剂量低分子肝素治疗进展性重症脑梗死的临床研究.北京大学学报（医学版），2002，34（3）：298－301.