妊娠期肝内胆汁淤积症对围产结局影响的临床分析

李梅(郑州人民医院妇产科　河南郑州　450000)

妊娠期肝内胆汁淤积症对围产结局影响的临床分析

李梅
(郑州人民医院妇产科河南郑州450000)

【摘要】目的探讨妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)的围产结局与轻、重度分型处理的相关性。方法对2011年1月至2014年1月郑州人民医院住院分娩的89例ICP患者及同期分娩的100例正常产妇的临床资料进行回顾性分析。并将89例ICP患者根据总胆汁酸、转氨酶及胆红素值分为轻度ICP组及重度ICP组，比较各组围产结局。结果ICP患者的不良围产结局较正常产妇高。重度ICP患者不良围产结局较轻度ICP患者高。结论ICP可导致不良围产结局，特别是重度ICP危害更大。对ICP患者进行分度诊断及处理，加强孕期监护，早期诊断及治疗，适时适式终止妊娠，可改善妊娠结局，提高围生儿生存率及生存质量。

【关键词】妊娠期肝内胆汁淤积症;总胆汁酸;围产结局

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnany，ICP)是一种妊娠中晚期所特有的肝脏疾病，以皮肤瘙痒、黄疸、肝功能生化指标异常为主要临床特征，可导致胎儿窘迫、新生儿窒息、早产以及新生儿神经系统后遗症等，使围产儿死亡率升高。本文对89例ICP病例的相关临床资料进行回顾性分析，以探讨不同程度ICP对围产结局影响，现报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选取2011年1月至2014年1月郑州人民医院住院分娩的符合ICP诊断的患者89例为研究组，根据总胆汁酸、转氨酶及胆红素值分为轻度组69例和重度组20例，随机抽取同期正常产妇100例作为对照组。研究组孕妇年龄20～41岁，平均(26. 4±5. 5)岁。孕周28～39周，平均(37. 9±5. 1)周。对照组孕妇年龄19～40岁，平均(28. 6±7. 0)岁。孕周30～40周，平均(38. 5±5. 3)周，研究组与对照组年龄、孕周比较，差异均无统计学意义(P＞0. 05)。患者均排除病毒性肝炎、胆囊炎症、子痫前期等合并症。

1.2 ICP的临床诊断标准及分度标准

1.2.1 ICP的临床诊断标准参照曹泽毅主编的《中华妇产科学》ICP的诊断标准［1］:①妊娠中晚期出现以皮肤瘙痒为主的症状;②血清胆汁酸水平明显升高;③肝功能异常，主要是AST或ALT的轻度升高;④可伴有轻度黄疸;⑤患者无明显呕吐、食欲不振等症状;⑥产后瘙痒迅速消退，黄疸自行消退，肝功能迅速恢复正常。根据临床表现结合检测空腹血甘胆酸升高≥10. 75 μmol/L(正常值5. 61 μmol/L)或总胆汁酸值升高≥10 μmol/L即可诊断为ICP。

1.2.2 ICP的临床分度标准依照中华医学会妇产科学会产科学组2011年制定的《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南》(第1版)进行分度。轻度:①生化指标:血清总胆汁酸(TBA)＜40 μmol/L，血清甘胆酸(CG)10. 75～43 μmol/L，总胆红素(TB)＜21 μmol/L，直接胆红素(DB)＜6 μmol/L，丙氨酸氨基转移酶(ALT)＜200 U/L，天冬氨酸氨基转移酶(AST)＜200 U/L。②临床症状:以瘙痒为主，无明显其他症状。重度:①生化指标:血清总胆汁酸≥40 μmol/L，血清甘胆酸≥43 μmol/L，总胆红素≥21 μmol/L，直接胆红素≥6 μmol/L，ALT≥200 U/L，AST≥200 U/L。②临床症状:瘙痒严重，并伴有其他症状;＜34孕周发病、合并多胎妊娠、妊娠期高血压疾病、复发型ICP、因ICP致围产儿死亡史者。

1.3 ICP母儿监测与治疗正常产妇组按照常规围产期保健进行规律产前检查至分娩，轻、重度ICP组均进行规律产前检查，进行母儿情况监测，主要包括:每日自数胎动，行胎儿电子监护(NST)，超声评估胎儿生长情况、多普勒监测胎儿脐动脉血流S/D，孕妇每1～2周复查血清转氨酶、甘胆酸、总胆汁酸、胆红素等生化指标。一般治疗包括:低脂饮食，左侧卧位休息，每日吸氧3次，每次30 min，改善胎儿胎盘血供。药物治疗遵循安全有效、简便经济原则，应用熊去氧胆酸、S－腺苷蛋氨酸等药物降胆酸治疗，应用能量合剂(ATP、CoA、VitC)及氨基酸等护肝治疗，应用炉甘石等改善皮肤瘙痒症状。对于妊娠＜34周，估计在7 d内可能发生早产的患者，应用地塞米松促胎肺成熟治疗。综合孕周、病情严重程度、治疗情况及变化趋势等因素，选择合适的时机及方式终止妊娠。术前3 d给予VitK1肌内注射以减少产后出血及胎婴儿出血的风险。1.4观察指标对分娩孕周、分娩方式、胎儿窘迫、早产率、新生儿出生体质量、1分钟Apgar评分、围生儿死亡率、产后出血情况等情况观察分析。

1.5统计学处理采用SPSS 19. 0统计学软件对数据进行分析，定量资料采用t检验，定性资料用率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0. 05为差异有统计学意义。

2　结果

ICP病例中早产率、剖宫产率、产后出血率、胎儿窘迫率、低体质量儿发生率、新生儿窒息率明显高于正常对照组，差异有统计学意义(P＜0. 05)。ICP病例中重度组早产率、剖宫产率、胎儿窘迫率、低体质量儿发生率、新生儿窒息率高于轻度组(P＜0. 05)，产后出血率两组比较差异无统计学意义(P＞0. 05)。胎膜早破率各组间比较差异均无统计学意义(P＞0. 05)。见表1。

3　讨论

妊娠期肝内胆汁淤积症又称为妊娠期肝损害、产科胆汁淤积症等，大多数在妊娠晚期，少数在妊娠中期发病，可导致严重不良妊娠结局，围产儿病死率明显升高。目前病因尚不十分清楚，可能与孕期雌激素水平升高、免疫功能异常以及遗传因素有密切关系。文献报道，ICP的发病率为0. 8%～12. 0%，其有明显的地域和种族差异，多发于高龄产妇及多产妇，且有家族性发病的倾向，环境及季节因素也发挥一定作用［2］。随着近年来对该病的认识和重视程度提高，发病率呈增长趋势。孕期早期识别高危因素，加强孕期监测及管理、进行分度诊断与处理，对降低不良妊娠结局，改善围产儿预后具有重要意义。

本研究中，ICP患者不良围产结局发生率如早产率、剖宫产率、产后出血率、胎儿窘迫率、低体重儿发生率、新生儿窒息率明显高于正常产妇。ICP导致不良原因及发生围产儿结局的机制至今仍不十分明确。多项研究表明，ICP患者体循环中较高浓度的胆红素和胆汁酸在胎盘绒毛间隙沉着，使胎盘灌流量减少，容易发生胎儿宫内窘迫;高浓度胆汁酸对游离胎盘绒毛静脉血管收缩作用，导致胎儿血液灌流急剧下降而缺氧;胆汁酸对胎儿心肌细胞可能有毒性作用，导致心脏收缩功能异常，发生心律失常，致胎儿猝死［2］。ICP患者早产的发病机制可能是缩宫素、多种激素、前列腺素等多种因素综合作用的结果。胆汁酸影响细胞膜的稳定性，促进Ca2 +内流，使子宫肌纤维对缩宫素敏感性增强，可影响胎儿类固醇物质代谢发生障碍，可刺激前列腺素释放，从而诱发早产。另外，因孕妇和产科医生都希望降低风险，而提早终止妊娠造成早产［3］，导致医源性早产升高。

研究表明，具有ICP高危因素的人群发病率明显升高［5］，认识高危因素对提高该病的早期识别及早期干预具有临床意义。在进行产前保健时，应详细询问病史，对于孕妇年龄＞35岁，有丙型肝炎、肝硬变、胆结石和胆囊炎等肝胆疾病、有口服避孕药后出现肝内胆汁淤积病史、有ICP家族史及前次妊娠ICP病史、曾发生原因不明死胎、死产及新生儿死亡史、以及双胎妊娠和生殖技术辅助受孕的孕妇因其ICP发病相对危险度增加，均为高危因素，更要引起警惕。因ICP的首发症状是无皮肤损伤的瘙痒，且早于实验室检查结果异常前约3周，在妊娠28周后产前保健要常规询问孕妇是否有瘙痒症状，注意了解是否有黄疸情况，有无恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状。出现上述症状，要询问瘙痒发生的规律，观察黄疸程度，及时进行系统的全身检查，行彩超检查了解肝胆脾胰情况，行必要的生化检查，了解胆汁酸、转氨酶及胆红素变化，必要时请相关科室会诊，并注意与皮肤病、妊娠期特异性皮炎，药物疹、急性黄疸型肝炎、胆囊炎、妊娠期急性脂肪肝、子痫前期、HEPLL综合征等鉴别。胆汁酸改变是ICP最主要的实验室证据，对于孕妇在孕34周时要常规筛查肝功能及血胆汁酸。对有ICP高危因素孕妇，要提前至孕28周测定血总胆汁酸及甘胆酸，若在正常范围，可3～4周后复查，注意鉴别诊断，通过临床表现及生化指标对ICP进行早期诊断，及早干预以加强孕期监测及诊治，改善妊娠结局。

对于ICP的病情监测，每周监测评价1～2次病情变化情况、实时监测子宫收缩情况及时发现胎儿宫内缺氧并采取措施，适时终止妊娠，对改善围产儿预后具有重要意义。但目前没有单独一项可靠指标能够预测围产儿不良结局的发生。目前较一致的观点认为，总胆汁酸水平与疾病严重程度最为相关。孕期应定期复查相关指标，若血甘胆酸＞21. 5 μmol/L、总胆汁酸＞20 μmol/L或ALT＞100 U/L者，需每周复查1次，低于此值，可1～2周复查。对于胎儿宫内状况监测，应加强孕妇对疾病的认识，每日自数胎动是孕妇自测评价胎儿宫内情况最简便有效的方法之一，若胎动计数≥6次/2 h为正常，当出现胎动频繁或躁动、胎动减少、消失、是胎儿出现宫内缺氧的危险信号，需立即就诊。胎儿电子监护虽有其局限性，仍可作为一种监护胎儿宫内安危情况的方法。孕32周可开始进行无应激试验(NST)，每周1次，孕34周后每周2次。产科B超检查可了解胎儿宫内生长情况，孕34周后每周监测1次胎儿脐动脉收缩期最大血流与舒张末期最大血流比值(S/D)，有助于预测围产儿预后。应用B超结合胎心监护情况进行生物物理评分，可作为了解胎儿宫内安危情况的瞬间指标，因此，虽然目前常规胎儿监护手段难以预测ICP围产儿预后，尚无有效的胎儿监测手段预测ICP死胎发生。但检测血胆汁酸水平，胎动异常、胎心电子监护NST胎心基线变异消失、产程初期常规行缩宫素激惹试验(OCT)，对判断围产儿预后仍具有积极临床实践意义。

对ICP疾病分度有助于孕期管理、临床监护和产科处理。分度常用的指标包括瘙痒程度和时间、总胆汁酸、转氨酶、胆红素水平等。这些指标的最高值和治疗后的变化，有助于病情严重程度的判断，其中总胆汁酸水平与ICP病情程度、围生结局之间最具相关性，研究认为产前总胆汁酸＞40 μmol/L是预测围产结局不良的较好指标［6］。对于轻度ICP患者当TBA＜20 μmol/L、ALT＜100 U/L，且无宫缩者，可门诊治疗，监测病情稳定，至孕37周收住入院。对于重度ICP患者，则需及时住院治疗。对于ICP终止妊娠的时机和方式的选择，既要尽量延长孕周，又要顾及胎儿宫内安危，应结合孕周、病情程度及胎儿状况综合评价处理。目前研究可以肯定，足月后尽早终止妊娠可以避免继续待产可能发生的死胎风险［7］。对ICP进行分度处理，对把握终止妊娠的时机及方式非常必要。轻度ICP的围产儿风险相对较低，期待治疗、密切监护尽量延长孕周可降低相关的围生儿病率，孕周＜40周，无产科其他剖宫产指征，可选择阴道分娩。在产程初期应常规行OCT试验，了解胎儿对宫缩的耐受程度，密切监测宫缩、胎心率变化，避免产程过长，并做好新生儿窒息的复苏准备，若出现异常情况，可放宽剖宫产指征。唐英杰等［8］认为，轻度ICP可等待自然临产或妊娠39周后行剖宫产术终止妊娠。重度ICP在孕36周胎肺成熟后即考虑剖宫产终止妊娠，如出现早产症状，保胎治疗失败，高度怀疑胎儿缺氧或治疗过程中肝功能恶化，终止时间可进一步提前。

对ICP患者在孕期早期识别，加强胎儿监测及孕期管理、进行轻重度的分度诊断与处理，可减少对轻度ICP患者不必要的过早的医疗干预，降低医源性早产的发生。对重度ICP患者加强病情监测及胎儿监护，适时终止妊娠，能减少ICP对母体及胎婴儿的危害，降低不良妊娠结局，改善围产儿预后。

参考文献

［1]曹泽毅.中华妇产科学［M］.北京:人民卫生出版社，2004: 468－475.

［2]蔡贺，沈浣，鹿群.妊娠肝内胆汁淤积症的研究进展［J］.中国妇产科临床杂志，2013，6(14): 556－559.

［3]刘兴会，贺晶.重视妊娠期肝内胆汁淤积症的规范化诊治［J］.中华妇产科杂志，2011，46(5): 321－323.

［4]张玲云，王志华.妊娠期肝内胆汁淤积症与早产关系的研究［J］.中国妇幼保健，2011，26(1): 37.

［5]中华医学会妇产科学分会产科学组.妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南(第1版)［J］.中华妇产科学杂志，2011，46(5): 391－394.

［6]Favre N，Bourdel N，Sapin V，et al.Importance of bile acids for infrahepatic cholestasis of pregnancy［J］.Gynecol Obstet Fertil，2010，38(4):293－295.

［7]Lee R H，Kwok K M，Ingles S，et al.Pregnancy outcomes during an era of aggressive management for intrahepatic cholestasis of pregnancy［J］.Am J Perinatol，2008，25(6):341－345.

［8]唐英杰，漆洪波.妊娠肝内胆汁淤积症324例分度诊治围产结局分析［J］.中国实用妇科与产科杂志，2013，9(29): 723－727.

(收稿日期:2015－01－15)

doi:10.3969/j.issn.1004－437X.2015.06.024

【中图分类号】R 714.255