常见垂体疾病与骨质疏松的研究进展

李晨曦，章 秋

(安徽医科大学第一附属医院内分泌科，安徽合肥 230022)

骨质疏松症 (osteoporosis，OP)是以骨量和骨强度减少、骨组织微结构破坏为特征，致使骨的脆性增加及易于发生骨折的一种代谢性骨骼疾病［1]。骨质疏松按病因可分为原发性和继发性两类，由明确病因导致的骨质疏松，称为继发性骨质疏松［2]。内分泌代谢疾病、血液系统疾病、结缔组织疾病、全身性疾病、使用某些药物等均可造成继发性骨质疏松。垂体疾病作为内分泌代谢疾病的重要组成部分，其种类广泛，病因复杂，给临床诊断和治疗带来了一定难度。近年来研究发现，垂体疾病可以通过相应靶器官或效应激素影响骨密度和骨转化，增加骨质疏松和骨折的风险。本文就肢端肥大症、高泌乳素血症、库欣病、腺垂体功能减退症和生长激素缺乏症等常见垂体疾病与骨质疏松的关系进行简述，垂体疾病与相关激素对骨代谢的影响见表1。

1 肢端肥大症

肢端肥大症(acromegaly)是由于体内生长激素(growth hormone，GH)分泌过多导致全身软组织、骨和软骨过度增生，进而引起面容改变、手足肥厚、皮肤粗糙、器官增大、骨关节活动障碍等临床表现的一类疾病［3]。据统计95%以上的肢端肥大症患者是由分泌GH的垂体腺瘤所致，极少由垂体外病变引起［4]。肢端肥大症通过GH和下游产物胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor-1，IGF-1)对骨代谢进行调节。IGF-1是由肝脏分泌的一种细胞因子，主要存在于血液中，垂体分泌的GH与肝细胞表面的GH受体结合后，促进IGF-1的产生［5]。成骨细胞(osteoblast，OB)是骨形成的主要细胞，而破骨细胞(osteoclast，OC)是骨吸收的主要细胞，骨形成和骨吸收的动态平衡共同完成了骨的新陈代谢。GH和IGF-1可以刺激成骨细胞的增殖、分化及细胞外基质产生，并促进破骨细胞的募集和增强骨吸收的活性。肢端肥大症患者与正常对照组相比，骨形成标志物中的骨钙素(bone gla protein，BGP)水平，骨吸收标志物中的尿Ⅰ型胶原N末端肽(N-terminal telopeptide of type I collagen，NTX)和血清Ⅰ型胶原C末端肽(C-terminal telopeptide of type Icollagen，CTX)水平均显著增加［6]。

GH和IGF-1对骨密度(bone mineral density，BMD)的影响存在争议，Kaji等［7]研究发现，肢端肥大症患者各部位BMD值及骨转化标志物中的BGP、尿脱氢吡啶啉(deoxypyridinoline，DPD)水平均较对照组高，提示GH和IGF-1在肢端肥大症患者骨量维持中发挥重要作用。而Mazziotti等［8]对88例肢端肥大症患者进行了为期3年的前瞻性研究，发现肢端肥大症患者腰椎和股骨颈BMD较正常人低，且脊椎骨折的风险显著增加，是否合并性腺功能减退、病程长短与脊椎骨折发生率有密切关系。因此肢端肥大症患者BMD不仅与GH和IGF-1有关，性激素如睾酮、雌二醇、泌乳素等，以及患者年龄、性别、病情活动程度都会对BMD造成影响。

表1 垂体疾病与相关激素对骨代谢的影响

2 高泌乳素血症

泌乳素(prolactin，PRL)是由垂体前叶细胞分泌的一种蛋白激素，其生理作用主要是刺激乳腺组织生长和产生乳汁、调节渗透压及调节羊水成分与容量。而各种生理、病理或药物等因素造成下丘脑—垂体—性腺轴功能失调，泌乳素产生过多，出现闭经、溢乳、性功能低下等临床症状则称为高泌乳素血症(hyperprolactinemia，HP)［9]。一项对针 HP 男性患者的研究发现，80%的病人腰椎BMD低于正常，而30%的病人股骨颈BMD减少，在女性病人的研究中也有类似发现［10]。Vestergaad 等［11]研究也显示，无论在男性还是女性泌乳素瘤患者中，脊椎骨折的风险与对照组相比都是显著增加的。

泌乳素可通过以下途径参与骨代谢的调节:(1)PRL对骨转化的直接作用:成骨细胞中表达有PRL受体，而高PRL水平可使成骨细胞的增殖减少，进而削弱骨的形成和矿化;PRL还可以通过成骨细胞中细胞核因子 κB受体活化因子配体(RANKL)/骨保护素(OPG)途径的表达增加来促进骨的重吸收［12];(2)雌激素缺乏:PRL可以通过短反馈机制，使下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)的分泌失调，GnRH分泌频率和波幅的改变导致促性腺激素分泌不足，进而引起性腺激素(雌激素、雄激素)的缺乏。成骨细胞中有雌激素受体，雌激素可以作用于成骨细胞，雌激素水平低下时，成骨细胞分泌的BGP减少，由破骨细胞产生的NTX增加，使成骨减少，破骨增加，最终导致骨量减少和骨质疏松［10]。雌激素水平低下还可以激活炎症因子如TNF-α、IL-1、IL-6，促进破骨细胞的增殖和活化，骨吸收增强，进而引起骨量减少和骨质疏松［13]。此外，雌激素水平低下使骨组织对甲状旁腺激素(PTH)的敏感性增加，降钙素(CT)水平降低，导致破骨细胞活性增加，骨吸收增强。(3)雄激素不足:雄激素与BMD的研究较为广泛，前列腺癌患者接受去势治疗后即可观察到性功能障碍、代谢紊乱，骨质疏松等一系列临床症状［14]。雄激素水平低下使得1，25(OH)2D3活性及数量降低，抑制肠道对钙的吸收，骨基质生成减少。雄激素缺乏导致TGF、IGFs减少，IL-6增加，抑制了成骨细胞的增殖、分化，导致骨量减少。雄激素还可以通过转化为雌激素参与骨代谢的调节［15]。

多项研究显示，HP患者腰椎和股骨颈BMD与PRL水平、病程长短存在显著负相关，合并有骨折的男性患者通常BMD更低，病程更长，在女性患者研究中也有类似发现［16－17]。HP患者的BGP减少，NTX增加，而这些骨转化标志物往往在显著的BMD改变之前就可被检测出来，但仍有20%的病人BMD可表现为正常［10]。研究表明，HP患者的脊椎骨折风险与BMD没有严格的相关关系，对于病程较长的患者早期血清骨转化标志物的改变仍可提示未来其患脊椎骨折的可能性。

3 库欣病

库欣综合征(Cushing＇s syndrome)又称皮质醇增多症(hypercortisolism)或柯兴综合征，是由于各种病因刺激肾上腺增生，分泌过多糖皮质激素(主要是皮质醇)，产生一系列临床症状如向心性肥胖、皮肤变薄、紫纹、骨质疏松、高血压、糖耐量异常等［18]。最常见者为垂体促肾上腺皮质激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)分泌亢进引起的临床类型［19]，又称为库欣病(Cushing disease)。糖皮质激素性骨质疏松(glucocorticoid－induced osteoporosis，GIOP)是临床常见的继发性骨质疏松，国外一项针对58例垂体来源和21例肾上腺来源的库欣综合征患者的研究显示，患者组在接受治疗前腰椎、股骨颈BMD均显著低于对照组。过多的皮质醇使骨骼的脆性增加，而脆性骨折很有可能是库欣病的首发临床表现［20]。30% ～50%的库欣病患者可能发生脊椎骨折，骨折风险与起始年龄、病程长度、病情活动度及个体易感性有关。Di Somma等［10]研究显示，部分库欣病患者接受治疗后，其BMD增加，骨折风险降低，但部分病程较长患者治疗后骨折风险仍较高，需要个体化的骨活性药物治疗。

糖皮质激素(glucocorticoid，GC)强大的抗炎、免疫抑制作用可以直接或间接影响骨代谢，引起骨量减少和骨质疏松［21]。GC对骨代谢的直接作用有:(1)通过GC受体直接抑制成骨细胞的增殖和分化，通过活化半胱天冬酶-3(caspase-3)促进成骨细胞的凋亡，抑制Ⅰ型胶原的合成，降低血清骨钙素水平，最终使得骨形成减少，骨转化降低［22];(2)通过调控RANKL/OPG途径抑制OPG水平，促进破骨细胞形成，延长成熟破骨细胞寿命［23]。GC对骨代谢的间接作用有:(1)GC可以抑制对肾小管上皮细胞钙的重吸收，使得尿钙排出增加，引起继发性甲旁亢和骨质疏松［24];(2)过量的GC还可以抑制垂体促性腺激素分泌，进而引起雌二醇、睾酮等性激素生成减少，通过性激素及激活IL-6、TNF-α等炎症因子影响骨转化［25];(3)此外，长时间高水平的GC引起肌纤维选择性减少，导致肌肉萎缩和肌无力，骨的外压刺激减少，使得骨量丢失，进而引起骨质疏松和骨折［26－27]。

4 腺垂体功能减退症和生长激素缺乏症

腺垂体功能减退症(hypopituitarism)是由于腺垂体激素全部或部分缺乏，导致甲状腺、肾上腺及性腺等一系列内分泌腺体功能减退，产生相应的临床表现［28]。多项研究表明，腺垂体功能减退症患者多伴有低BMD和高骨折风险，而其中生长激素缺乏症(growth hormone deficiency，GHD)是导致患者骨量减少的主要原因［29]。GHD患者的骨质疏松以骨量减少、骨转换率下降和骨折风险增高为特点，而GHD主要通过GH和IGF-1参与骨代谢的调节［30]。GH缺乏影响成骨细胞的分化、增殖和成熟以及Ⅰ型胶原的生成，骨形成标志物如OPG、BGP生成减少，并使破骨细胞的凋亡抑制作用减弱;IGF-1可使肠道对钙的吸收减少，尿钙排出增多，进而引起血清钙水平降低，骨量减少［31]。IGF-1还使甲状旁腺激素(PTH)的抑制作用减弱，引起继发性甲旁亢，进一步加剧了骨质疏松的形成和发展［32]。重组人生长激素(rhGH)治疗可以降低脊椎骨折的风险，美国礼来公司对1996—2012年10 673例GHD患者的前瞻性队列研究显示，接受生长激素治疗的患者年骨折发生率显著低于未接受治疗的患者，但在原先有骨质疏松的患者中接受治疗和未接受治疗亚组间的年骨折发生率没有差异［33]。国内李筠等［34]发现GHD患者在接受rhGH治疗半年后，骨形成和骨吸收指标明显增高，同时伴有骨量增加趋势。研究表明，rhGH对骨代谢也有双向调节作用:在早期阶段(6～12个月)，骨吸收占主导作用;而在后期阶段(12个月后)，骨形成占主导作用，荟萃分析也显示12个月的rhGH治疗可使腰椎和股骨颈的 BMD 显著增加［35]。

此外，促性腺激素缺乏导致的性腺功能减退也可造成腺垂体功能减退症患者骨量减少、骨质疏松和骨折的发生［36－37]。但骨量的调节是通过促性腺激素还是性激素发挥作用目前仍存在争议。以往对绝经期妇女的骨密度研究显示，高水平的FSH与骨量丢失有密切关系［38]，而 Zhu 等［39]通过封闭小鼠FSHβ亚单位抗体的动物实验证实减少FSH水平可抑制破骨细胞的形成，抑制骨吸收并增加骨形成。Castelo等［40]对原发性闭经患者的研究则认为，FSH水平与骨量丢失并没有直接关系。Rodriguez等［41]研究显示，不论FSH和LH的水平是否发生变化，睾酮替代治疗都可纠正或减轻男性性腺功能减退症患者骨量丢失的程度，因此可能是性激素水平的减少参与了骨量丢失的发生。腺垂体功能减退症伴有多种激素的缺乏，且激素之间可相互影响，对骨代谢的作用机制还需进一步的研究证实。

5 结语

垂体疾病是继发性骨质疏松的重要病因之一，肢端肥大症、高泌乳素血症、库欣病、腺垂体功能减退、生长激素缺乏症等常见垂体疾病可通过相应效应激素影响骨转化，引起骨吸收和骨形成的失衡，进而导致骨量减少、骨质疏松和脊椎骨折。生长激素、泌乳素、糖皮质激素、性激素等垂体激素可以通过直接作用于成骨、破骨细胞发挥生物学作用，也可间接通过肠道对钙吸收、释放炎症因子和调控相应激素水平影响骨代谢。垂体疾病患者发生脊椎骨折的风险显著增加，然而一些合并有脊椎骨折的患者骨密度可表现为正常或轻度降低［12]，提示骨密度检查并不是脊椎骨折一个很好的预测指标，而骨骼的放射学形态测定则显示了一定优势。对垂体疾病的及时治疗可以提高骨密度、促进骨重塑，降低脊椎骨折的发生率。但部分幼年起病、病程较长的患者，即使接受了相应治疗，其骨折风险仍较高［10]。预防继发性骨质疏松关键在于垂体疾病及其相应并发症的早期诊断和有效治疗，对患者的定期随访及骨折风险的评估也是十分有必要的。

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