依维莫司治疗多线解救治疗失败后激素受体阳性晚期乳腺癌疗效分析

郭芸菲，边 莉，王 涛，张少华，宋金洁，杜 歌，宋三泰，江泽飞

军事医学科学院附属医院 乳腺肿瘤科，北京 100071

依维莫司治疗多线解救治疗失败后激素受体阳性晚期乳腺癌疗效分析

郭芸菲，边 莉，王 涛，张少华，宋金洁，杜 歌，宋三泰，江泽飞

军事医学科学院附属医院 乳腺肿瘤科，北京 100071

目的比较激素受体(hormone receptor，HR)阳性晚期乳腺癌患者多线解救治疗失败后，给予mTOR抑制剂依维莫司联合内分泌药物治疗与单药内分泌治疗的疗效及其影响因素。方法本研究纳入2010年8月- 2013年11月，军事医学科学院附属医院收治的多线解救治疗失败后HR阳性晚期乳腺癌患者96例，一组给予依维莫司联合内分泌药物治疗(n=48)，另一组给予单药内分泌治疗(n=48)。比较两组患者的疗效与不良反应并分析可能的影响因素。结果两组患者的临床特征基本均衡。联合组和单药组的临床获益率(clinical benefit rate，CBR)分别为22.9%和8.3%(P=0.049)；联合组中位无进展生存期(progression-free survival，PFS)为4.0个月(95% CI：2.9 ～ 5.1)，单药组中位PFS为2.0个月(95% CI：1.8 ～ 2.2)，差异有统计学意义(P=0.001)。在亚组分析中，年龄≥50岁、ER阳性、PR阳性、Her-2阴性、解救治疗线数≤5线、存在内脏转移、骨转移、脑转移、软组织转移及既往对内分泌治疗敏感的患者，联合组PFS较单药组显著延长。Cox单因素及多因素分析结果均显示，既往内分泌治疗是否敏感是影响两组患者PFS的独立相关因素。不良反应主要与依维莫司相关，包括1 ～ 2级口腔炎、间质性肺炎等。结论HR阳性晚期乳腺癌患者多线解救治疗失败后，在内分泌治疗基础上联合依维莫司疗效确切，可延缓内分泌耐药导致的疾病进展。

激素受体阳性；晚期乳腺癌；依维莫司；内分泌治疗

随着对分子肿瘤学研究的深入，乳腺癌进入了分类治疗时代，其中70% ～ 80%乳腺癌表现为激素受体(hormone receptor，HR)阳性肿瘤[1]。美国国立综合癌症网(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南指出，对于激素受体阳性仅有骨/软组织转移或无症状内脏转移的晚期乳腺癌患者可首选内分泌治疗[2]。目前可选择的内分泌药物包括第3代芳香化酶抑制剂(aromatase Inhibitor，AI)、他莫昔芬、孕激素及氟维司群[3]。然而，部分早期和初治有效的晚期乳腺癌患者在应用内分泌药物治疗一段时间后会出现继发性耐药；约30%的HR阳性患者也对内分泌治疗原发性耐药[4]。新近研究发现，内分泌治疗耐药与多种生长因子信号传导通路活化相关，尤其是雌激素受体(endocrine receptor，ER)信号通路与PI3K/ AKT/mTOR信号通路(phosphatidylinositol 3-kinase/ proteinkinase B/mammalian target of rapamycin signaling pathway)[5-10]。目前，PI3K/AKT/mTOR通路相关靶点抑制剂在HR阳性晚期乳腺癌中的大型临床研究正在广泛进行。美国FDA已于2012年批准mTOR抑制剂依维莫司用于HR阳性、Her-2阴性绝经后晚期乳腺癌患者，这为HR阳性晚期乳腺癌患者内分泌治疗耐药后临床方案的选择提供了新思路。本研究旨在比较HR阳性晚期乳腺癌患者多线解救治疗失败后，给予mTOR抑制剂依维莫司联合内分泌药物与单药内分泌治疗的疗效及其影响因素。

对象和方法

1 研究对象 本研究纳入2010年8月 - 2013年11月本院收治的多线解救治疗失败后，接受依维莫司联合内分泌治疗或单药内分泌治疗的HR阳性晚期乳腺癌患者96例。入组标准：1)经病理组织学确诊为局部复发或者两种以上影像学诊断为远处转移的乳腺癌患者；2)美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG)评分0 ～2分；3)临床资料完整(明确的生存记录，治疗记录等)；4)雌激素受体和(或)孕激素受体免疫组化检测为阳性；5)多线解救治疗后(≥2线)；6)治疗前血液检查、心肺功能、肝肾功能基本正常，并签署知情同意书。排除标准：1)妊娠及哺乳期妇女；2)刚确诊为不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌，计划行一线解救治疗；3)预期生存期＜3个月；4)过去3年内存在现有或既往的恶性肿瘤(不包括乳腺癌)；5)凝血功能异常，正在接受溶栓或抗凝治疗，具有出血倾向。

2 治疗方法 将入组患者分为联合组及单药组，联合组48例，给予依维莫司(5 mg/d，口服)联合内分泌药物，包括氟维司群(250 mg 1/4周，肌内注射)/依西美坦(25 mg/d，口服)/来曲唑(2.5 mg/d，口服)/阿那曲唑(1 mg/d，口服)/他莫昔芬(20 mg/d，口服)/托瑞米芬(60 mg/d，口服)；单药组48例，给予同等剂量的上述内分泌药物治疗。

3 疗效评价标准及观察指标 病灶的疗效评价按照实体瘤治疗效果评价标准1.1版(RECIST 1.1)[11]，两组常规治疗每2个月进行疗效评价。若怀疑疾病进展，需随时进行检查评价，并予相应治疗。随访时间截止至2014年1月。主要观察指标包括临床获益率(clinical benefit rate，CBR)和中位无进展生存时间(progression free survival，PFS)。

4 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件。两组间的临床获益率或构成比采用χ2检验或Fisher精确检验，Kaplan-Meier曲线法进行无进展生存期分析，采用Log-rank检验。应用Cox回归模型进行单因素及多因素分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 两组基线特征比较 两组患者临床特征基本均衡。见表1。

2 临床获益率及无进展生存期 每例患者自治疗开始后每1 ～ 2个月随访1次，随访时间为2 ～ 12个月，平均4个月，89例疾病进展，3例因不能耐受依维莫司不良反应停药，4例仍继续用药。联合组无患者达到CR，PR 3例(6.3%)，SD≥6个月8例(16.7%)；单药组无患者达到PR和CR，SD≥6个月4例(8.3%)；两组患者的CBR分别为22.9%和8.3%，P=0.049(表2)。联合组中位PFS 4.0个月，单药组2.0个月(P=0.001)(图1)。

3 亚组分析 按年龄、激素受体状态、Her-2表达状态、转移部位(数目)、总解救治疗线数、是否为AI治疗失败以及既往对内分泌治疗是否敏感，对两组在中位PFS进行亚组分析。结果提示，年龄≥50岁、ER和(或)PR阳性、Her-2阴性、存在内脏、骨、脑、软组织等部位转移、总治疗线数≤5线、AI治疗失败及既往对内分泌治疗敏感的患者，联合组治疗优势显著(内分泌治疗敏感定义为乳腺癌患者完成辅助治疗≥2年后出现局部复发或转移，或既往解救内分泌治疗≥6个月[12])。见表3。

4 两组中位PFS的Cox单因素及多因素分析 收集可能影响联合组与单药组患者PFS的14项因素，用Cox风险回归模型对两组的PFS进行单因素及多因素分析。Cox回归模型基于最大似然估计后退法，以P＞0.10为标准剔除变量。结果显示，PFS与年龄、雌/孕激素受体表达状态、Her-2状态、内脏、脑、骨、软组织转移、复发转移部位数目、解救内分泌治疗线数、既往AI治疗失败等因素均无关，但与治疗方案及既往是否对内分泌治疗敏感相关。见表4，表5。

图 1 两组中位PFS (月)的Kaplan-Meier曲线Fig. 1 Kaplan–Meier plot of median progression-free survival in two groups

表1 两组HR阳性晚期乳腺癌患者基线特征比较Tab. 1 Baseline features of patients with HR positive advanced breast cancer in two groups (n, %)

表2 两组HR阳性晚期乳腺癌患者临床获益率比较Tab. 2 Comparison of CBR in patients with HR positive advanced breast cancer in two groups (n, %)

表3 两组HR阳性晚期乳腺癌患者中位PFS (月)亚组分析Tab. 3 Analysis of PFS (months) in various subgroups of patients with HR positive advanced breast cancer in two groups

表4 两组PFS的Cox单因素分析Tab. 4 Cox univariate analysis on PFS of two groups

表5 影响PFS的Cox多因素回归分析Tab. 5 Prognostic factor for PFS analyzed by Cox multivariate regression model

5 不良反应 不良反应主要与依维莫司相关，表现为口腔炎(11例)、间质性肺炎(6例)、皮疹(3例)、腹泻(1例)、转氨酶升高(3例)和周围组织水肿(1例)等，以1 ～ 2级不良反应为主，无患者因药物不良反应死亡。

讨 论

临床前研究显示，mTOR抑制剂的典型代表依维莫司联合来曲唑能够克服ER阳性乳腺癌细胞内分泌治疗耐药[13-14]。在临床研究方面，关于依维莫司联合他莫昔芬、依西美坦及氟维司群等内分泌药物的Ⅱ期和Ⅲ期临床研究充分体现了依维莫司在HR阳性绝经后晚期乳腺癌患者中的治疗价值[15]。TAMRAD[12]Ⅱ期临床研究显示，对于AI治疗失败的HR阳性绝经后晚期乳腺癌患者，他莫昔芬联合依维莫司组较单药他莫昔芬组的CBR更高(61% vs 42%，P=0.045)，中位疾病进展时间更长(8.6个月 vs 4.5个月，P=0.002)。著名的Ⅲ期前瞻性、多中心、随机对照临床研究(BOLERO-2)证实了对于HR阳性绝经后晚期乳腺癌患者，在非甾体AI治疗失败后给予甾体类AI依西美坦联合依维莫司可产生显著临床获益-与依西美坦联合安慰剂组相比，依西美坦联合依维莫司组PFS获得显著延长(中央评估联合组与单药组中位PFS分别为11个月和4.1个月，P＜0.001)，不良反应主要与依维莫司相关，表现为口腔炎、皮疹、乏力及间质性肺炎等[16]。然而，另一项命名为的多中心、Ⅲ期随机对照临床研究(HORIZON)在联合mTOR抑制剂后并未显示出PFS的延长。该试验共入组1 112例HR阳性晚期乳腺癌患者，随机分为替西罗莫司联合来曲唑和安慰剂联合来曲唑组，两组中位PFS分别为8.9个月和9.0个月(HR=0.90；P=0.25；95% CI：0.76 ～ 1.07)[17]。为什么这两项同样是mTOR抑制剂联合AI的大型Ⅲ期临床研究产生了不一致的结果呢？专家认为，其中一个关键点可能是HORIZON临床研究入组的大多数患者既往未行AI治疗；而在BOLERO-2临床研究中，有84%的患者既往内分泌治疗有效，在治疗一段时间后出现疾病进展(即表现为内分泌治疗的继发耐药)，由此推断，AI联合mTOR抑制剂的疗效可能受到既往内分泌治疗疗效的影响，即既往对内分泌治疗敏感的患者也许更能从mTOR抑制剂的联合治疗中获益。一项Ⅱ期临床研究显示，AI治疗失败的绝经后HR阳性、Her-2阴性晚期乳腺癌患者给予依维莫司联合氟维司群治疗，其中位疾病进展时间可达7.4个月[18]。由此可见，对于HR阳性晚期乳腺癌患者，可给予依维莫司联合他莫昔芬、依西美坦和氟维司群等内分泌药物治疗。

本试验大多数为多线解救治疗失败后，且肿瘤负荷较大，有多个部位的远处器官转移，中位解救治疗线数分别为6线和5线，中位解救内分泌治疗线数分别为3线和2线，中位转移部位数分别为3个和4个。两组患者中位PFS分别为4个月和2个月(P=0.001)、CBR分别为22.9%和8.3%(P=0.049)。由于本组患者治疗线数偏晚，PFS、CBR较文献报告差。对两组患者PFS进行亚组分析可知，在年龄≥50岁、ER、PR阳性、Her-2阴性、分别存在内脏、骨、脑等部位转移、总治疗线数≤5线、AI治疗失败以及既往对内分泌治疗敏感亚组中，联合治疗的临床获益更为显著。此外，对两组患者进行Cox单因素和多因素回归分析显示，既往内分泌治疗是否敏感是影响两组PFS的独立相关因素，该结果能够从某种程度上证实BOLERO-2和HORIZON临床研究结果不一致的关键是入组患者既往是否对内分泌治疗敏感。而在我们的临床实践中，对于既往内分泌治疗敏感的患者应考虑给予依维莫司联合另一种机制的内分泌药物治疗，且将治疗线数提前到至少5线以内。不良反应主要与依维莫司相关，表现为口腔炎、间质性肺炎、转氨酶升高、腹泻及外周水肿等，大多数为Ⅰ/Ⅱ级改变，经积极对症处理后症状可缓解。

综上所述，HR阳性晚期乳腺癌患者多线解救治疗失败后，在内分泌治疗基础上加用mTOR抑制剂依维莫司疗效确切，可延缓内分泌耐药导致的疾病进展；尤其是既往对内分泌治疗敏感的患者更能从联合治疗中获益。

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Efficacy analysis of everolimus combined endocrine therapy in treatment of heavily pretreated patients with HR positive advanced breast cancer

GUO Yunfei, BIAN Li, WANG Tao, ZHANG Shaohua, SONG Jinjie, DU Ge, SONG Santai, JIANG Zefei
Department of Breast Cancer, Affiliated Hospital of Academy of Military Medical Science, Beijing 100071, China

JIANG Zefei. Email: jiangzf@hotmail.com

ObjectiveTo compare the efficacy and influence factors between everolimus in combination with endocrine therapy and endocrine therapy alone in HR positive advanced breast cancer patients after multi-line treatments.MethodsNinety-six heavily pretreated patients with HR positive advanced breast cancer admitted to Affiliated Hospital of Academy of Military Medical Science from August 2010 to November 2013 were enrolled in this study. Patients were divided into two groups: one treated with everolimus combined with endocrine therapy (n=48), the other with endocrine therapy alone (n=48). The efficacy and adverse events of two regimes were compared and investigated and the influence factors were analyzed.ResultsBaseline disease characteristics of patients in two groups were well balanced. Clinical benefit rate (CBR) in everolimus plus endocrine therapy and endocrine therapy alone were 22.9% and 8.3% (P=0.049). Median progression free survival (PFS) were 4.0 months (95% CI: 2.9-5.1) and 2.0 months (95% CI: 1.8-2.2) in the two groups respectively, which was of statistically significant difference (P=0.001). The subgroup analysis showed that in patients≥50 years old, ER positive, PR positive, Her-2 negative, visceral metastasis, bone metastasis, soft tissue metastasis, brain metastasis, recurrence or progression after treated less than 5 regimes, or previously sensitive to endocrine therapy, PFS of everolimus plus endocrine therapy was longer than that of endocrine therapy alone. Both the Cox single factor and multivariate regression analysis showed that previous sensitivity to endocrine therapy was an independent correlative factor to PFS. The major toxicities related to everolimus included 1-2 grade stomatitis, interstitial pneumonia and so on.ConclusionCombination of everolimus and endocrine therapy is effective in patients with HR positive advanced breast cancer after multi-line treatment, and it also can prolong the progression caused by endocrine resistance.

hormone receptor positive; advanced breast cancer; everolimus; endocrine therapy

R 737.9

A

2095-5227(2015)06-0545-05

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.06.006

时间：2015-03-24 10:22

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150324.1022.004.html

2015-01-04

郭芸菲，女，硕士，医师。研究方向：乳腺癌治疗。

Email: 18201006775@163.com

江泽飞，男，博士，主任医师，主任，博士生导师。

Email: jiangzf@hotmail.com