原发性宫颈恶性黑色素瘤4例临床病理分析及文献复习

段瑶，关铮，刘爱军

原发性宫颈恶性黑色素瘤（primary malignant melanoma of uterine cervix）是起源于宫颈上皮基底层黑色素细胞的恶性肿瘤。女性生殖道恶性黑色素瘤主要发生于外阴和阴道，原发于宫颈者十分罕见，国内外仅有散在病例报道。现对中国人民解放军总医院（我院）收治的4例原发性宫颈恶性黑色素瘤患者的临床及病理资料进行回顾性分析，探讨其诊断、治疗及预后。

1 临床资料

例1 患者51岁，孕2产1，未绝经，因阴道不规则出血20 d，于2007年4月17日收入我院。妇科检查：宫颈肥大，宫颈直径约4 cm，宫颈下唇有直径3 cm紫黑色结节，质硬，接触性出血；子宫、双附件未触及异常，宫旁无增厚。于外院行宫颈活检，我院病理科重新读片发现：宫颈恶性肿瘤伴大片状坏死，因组织坏死太多，分类困难。妇科超声提示符合宫颈癌声像图改变。诊断为宫颈恶性黑色素瘤Ⅰb1期[按照国际妇产科联盟（FIGO）分期]。2007年4月23日行经腹广泛子宫切除术＋双侧附件切除术+盆腔淋巴结清扫术，手术顺利。术后病理诊断：子宫颈恶性黑色素瘤，肿瘤大小为3.5 cm×2.6 cm×2.0 cm，浸润至子宫颈壁深肌层、阴道穹窿、双侧输卵管、卵巢及宫旁，阴道切缘均未见肿瘤，盆腔淋巴结均未见转移（0/30）。免疫组化检测：S-100（+++），人黑色素瘤标记物45（HMB45，++），Melan-A（++），波状蛋白（Vimentin，+），Ki-67（+25%～50%），p63（－），平滑肌肌动蛋白（SMA，－）。术后于外院予以放疗。存活25个月后因术后复发死亡。

例2 患者64岁，孕3产2，因绝经15年，阴道少量出血1个月，于2009年3月21日收入我院。妇科检查：阴道前壁中段可见2个直径约1 cm的黑色赘生物，质脆；宫颈增大，呈菜花状，后唇可见一直径2 cm黑色结节；阴道穹窿消失；子宫、双附件未触及异常，宫旁无增厚。于外院行宫颈及阴道结节活检，我院病理科重新读片，考虑为宫颈、阴道恶性黑色素瘤。妇科超声提示阴道前壁及宫颈后唇结节可见少许血流信号。免疫组化检测：S-100（+），HMB45（+），Desmin（－），CK5（－）。诊断为宫颈、阴道恶性黑色素瘤Ⅱa期。2009年3月26日行腹腔镜下广泛全子宫切除术+双附件切除术+盆腔淋巴结清扫术+全阴道切除术，手术顺利。术后给予多西他赛120 mg+顺铂（DDP）100 mg静脉化疗，3周1个疗程，共2个疗程。术后病理结果：宫颈、阴道壁恶性黑色素瘤，宫颈肿瘤大小2.0 cm×1.5 cm×0.8 cm，阴道肿瘤大小分别为1.3 cm×1.0 cm×0.6 cm和1.0 cm×0.9 cm×0.5 cm。阴道切缘阴性，未累及子宫内膜、左、右宫旁及双侧附件，盆腔淋巴结未见转移（0/25）。免疫组化检测：S-100（+），HMB45（+），Melan-A（－），Syn（－），D56（－），CK8&18（－），Desmin（－），Ki-67（+50%～75%），p63（－），Top-Ⅱα（+50%～75%）。术后予以多西他赛 120 mg+DDP 100 mg静脉化疗，3周1个疗程，共2个疗程。存活40个月后因术后转移死亡。

例3 患者56岁，孕4产1，因绝经3年，接触性出血1个月，于2011年12月21日收入我院。妇科检查：阴道可见一质糟黑色包块，内混白色及红色钙化灶，大小约8.0 cm×9.0 cm×5.0 cm，肿物充满阴道，外达阴道口上约1 cm；有接触性出血，肿物来自宫颈，宫颈形态失常，前穹窿消失；子宫、双附件未触及异常，宫旁无增厚。妇科超声提示宫颈肿物血流信号丰富。外院行宫颈活检，我院病理科重新读片，考虑为宫颈恶性黑色素瘤。免疫组化检测：HMB45（+++），S-100（++），Vimentin（++），SMA（－），CK7（－），CK18（－）。诊断为宫颈恶性黑色素瘤Ⅲa期。2011年12月26日行经腹广泛子宫切除术+双侧附件切除术+盆腔淋巴结清扫术，手术顺利。术后病理结果：宫颈恶性黑色素瘤，肿瘤侵犯宫颈接近全层，肿瘤大小为10.0 cm×9.0 cm×7.0 cm；阴道切缘阴性，未累及子宫内膜、左、右宫旁及双附件，盆腔淋巴结未见转移（0/18）。免疫组化检测：S-100（+++），HMB45（+），Melan-A（+），p63（－），SMA（－），CK（－），myoD1（－），CK5（－）。住院 16 d，此后于外院进行静脉化疗（具体方案不详）。随访至2014年10月，无瘤生存34个月。

例4 患者72岁，孕4产4，因绝经24年，阴道出血10余天，于2012年9月17日收入我院。妇科检查：阴道穹窿1点至9点均可见黑色片状隆起病变，其中3点至7点处病变侵及阴道下1/3，病变质硬；宫颈外口3点至9点可见黑色片状病变，约3 cm×1 cm大小，质硬，与后穹窿黑色病变连接，后穹窿变浅；子宫、双附件未触及异常，宫旁无增厚。妇科超声检查未提示异常。肿瘤标记物癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、CA-125、CA-153、CA-724、SCC 均正常范围。外院行宫颈活检，我院病理科重新读片，考虑为宫颈恶性黑色素瘤。免疫组化检查：S-100（+），HMB45（+），Vimentin（+），CK（－），P63（－），CD34（－），SMA（－），desmin（－），Ki-67（约 30%+），CD31（－）。诊断为宫颈恶性黑色素瘤Ⅲa期。2012年9月22日行阴式全子宫切除术+双附件切除术+全阴道切除术+阴道闭锁术，手术顺利。术后病理结果：子宫颈外口及阴道壁见多灶恶性黑色素瘤，最大者为4.5 cm×3.0 cm×1.5 cm，最小者为0.2 cm×0.2 cm×0.1 cm，宫颈管内膜、子宫内膜、子宫肌壁、双侧输卵管、卵巢及阴道切缘均未见肿瘤。住院20 d。术后未进行放、化疗。存活6个月后因术后转移死亡。

以上4例患者全身查体均未见其他部位黏膜或皮肤的黑色病变。血、尿常规和肝肾功能均未提示明显异常，胸片及腹部超声或CT检查均未提示肿瘤。

2 讨论

原发宫颈恶性黑色素瘤发病率极低，Hall等[1]总结报道了300多例外阴恶性黑色素瘤、80例阴道恶性黑色素瘤，却只发现了12例宫颈恶性黑色素瘤。国内文献报道中，原发宫颈恶性黑色素瘤仅占女性生殖道恶性黑色素瘤的2%～13.3%[2-4]，占宫颈恶性肿瘤的0.07%～0.22%[3]。我院2002—2012年共收治宫颈恶性黑色素瘤4例，占同期宫颈恶性肿瘤的0.23%（4/1752），占同期女性生殖道恶性黑色素瘤的20%（4/20）。Clark 等[5]对 1954—1999 年文献报道的44例原发性宫颈恶性黑色素瘤病例资料进行分析，发现患者年龄为19～83岁，平均年龄为56.0岁，中位年龄为58.0岁。由于原发宫颈恶性黑色素瘤非常少见，其发病机制尚不明确，虽有一些假设机制，但尚无确切定论[4]。

2.1 诊断 查体常见宫颈外口有息肉、菜花状或结节状黑色或黑蓝色肿物，大小从数毫米到数厘米不等，触之无出血，有时伴溃疡，可向阴道侵蚀。原发宫颈恶性黑色素瘤诊断的金标准是病理学检查。癌细胞主要位于黏膜下，可形成“亲上皮”现象，HE染色可见细胞核大而圆，核仁大呈嗜酸性，又称“大红核仁”[6-7]。癌细胞可呈鳞状细胞样、梭形、条索状或团巢状排列，细胞内外可见深色或黑褐色色素颗粒，细胞中颗粒状染色质含量相差悬殊，少数无色素型黑色素瘤的肿瘤肉眼观无色素沉着，极易误诊[8]，应与宫颈转移性恶性黑色素瘤、宫颈蓝痣、宫颈鳞癌、宫颈肉瘤、绒毛膜癌、子宫内膜间质肿瘤、神经内分泌肿瘤、淋巴瘤等相鉴别[2，6-7]。组织病理检查难以确诊时，应借助免疫组化法协助诊断。HMB45、Melan-A具有较高的特异度，S-100、Vimentin具有较高的敏感度，联合应用可提高诊断准确性[2，6-7]。原发性恶性黑色素瘤的诊断则必须先排除其他部位黑色素瘤转移的可能。

2.2 治疗 宫颈恶性黑色素瘤目前还缺乏统一的治疗标准[5，9]。国内外学者多采用广泛子宫切除术，包括2 cm以上的阴道安全切缘[9]，联合盆腔淋巴结清扫术，累及阴道者应行全部或部分阴道切除术[9-12]。是否行淋巴结清扫目前仍有争议。Cantuaria等[10]回顾性分析了26例原发宫颈恶性黑色素瘤患者，建议仅行广泛子宫切除术加阴道切除术，仅对可疑的淋巴结行切除术，是否行淋巴结清扫术对宫颈恶性黑色素瘤预后影响不大。Baruah等[13]率先报道了1例盆腔淋巴结上发现黑色转移病灶，Jones等[14]则指出肉眼看上去正常的淋巴结中有30%在镜下可发现肿瘤转移，因此建议行广泛子宫切除术的同时行盆腔淋巴结清扫术。

部分患者术后行辅助放、化疗或免疫治疗。对肿瘤体积较大、阴道切缘长度不够、间质浸润等中高危患者，可予以术后辅助化疗。氮烯咪胺（DTIC）是唯一被美国食品和药品管理局（FDA）批准为治疗恶性黑色素瘤的药物，其治疗有效率为20%[15]。联合化疗以DTIC和DDP为基础，可采用PVD方案，即DDP 20 mg/m2第 1～5天，长春新碱（VCR）116 mg/m2第 1～5天，DTIC 800 mg/m2第1天，总有效率 32%[16]。国外学者也多采用此方案[11，17]。放疗对宫颈恶性黑色素瘤效果不佳，但当手术失败时可尝试应用，作为手术切缘阳性、宫旁受累及有淋巴结转移时的姑息疗法[9，11]。Min等[11]报道对1例FIGOⅠb2期患者行新辅助化疗，DDP 20 mg/m2+DTIC 250 mg/m2共2个疗程，间隔2周，然后行广泛子宫切除+右侧附件切除+盆腔淋巴结切除术，因切缘阳性及淋巴结阳性，术后行4个疗程DDP+DTIC（剂量同前），间隔4周，并行辅助放疗，200 cGy/d，5周，共 5000 cGy，术后至随访时无瘤存活24个月。α2干扰素（IFN-α2）可改善淋巴结阳性患者的存活率，持续静脉输注白细胞介素2（IL-2）具有免疫调节作用，对淋巴转移的患者可能有一定疗效[18]，两者联合使用可对恶性黑色素瘤有协同作用，但使用化疗+IFN-α2和（或）IL-2与单纯化疗相比，并未提高总生存率[16]。放疗、化疗及免疫等各种辅助治疗的实际效果均因治疗方式的不同、患者中断治疗及缺乏大样本研究等诸多因素而难以正确评估[8-9]。

2.3 分期及预后 对宫颈恶性黑色素瘤的分期目前仍有争议。美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）新修订的黑色素瘤TNM分期在2003年启用，该分期纳入了原发灶（T）黑色素瘤厚度、有无溃疡、淋巴结转移（N）、远处转移（M）等多种影响预后的因素[19]。但对于宫颈恶性黑色素瘤，大多数学者采用FIGO分期。Clark等[5]将已报道的37例原发性宫颈恶性黑色素瘤重新进行FIGO分期，发现5年生存率Ⅰ期为25%，Ⅱ期为14%，Ⅲ/Ⅳ期为0，各期之间差异显著，Ⅰa期中位生存时间（48.0个月）显著高于Ⅰb期（14.5个月），Pusceddu[4]也报道5年生存率FIGOⅠ期为18.8%，Ⅱ期为11.1%，Ⅲ/Ⅳ期为0，说明FIGO分期与预后有关，提示对宫颈恶性黑色素瘤采用FIGO分期比采用皮肤恶性黑色素瘤的TNM分期法更有意义。但也有学者认为宫颈恶性黑色素瘤的临床分期、治疗方法均与生存时间无相关性[2]。恶性黑色素瘤原发于宫颈与原发于皮肤相比，恶性程度更高，预后更差[20]。Clark等[5]报道原发性宫颈恶性黑色素瘤的中位生存时间为14.5个月。原发性宫颈恶性黑色素瘤中位生存时间明显低于外阴及阴道原发恶性黑色素瘤[3，8]。原发性宫颈恶性黑色素瘤从诊断到转移的中位时间为15.0个月[5]。

总之，尽管宫颈恶性黑色素瘤预后很差，早期的诊断及根治性手术仍可能延长患者生存时间，改善生存质量[5]。多中心的前瞻性研究及更多的治疗经验有助于确定治疗规范。

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