女性生殖系统血管周上皮样细胞肿瘤的研究进展

李卫华，杨佳欣

女性生殖系统血管周上皮样细胞肿瘤的研究进展

李卫华，杨佳欣△

血管周上皮样细胞肿瘤（perivascular epithelioid cell tumors，PEComas）是一组少见的间叶组织来源肿瘤，由组织学及免疫组织化学上具有独特性的血管周上皮样细胞组成，可发生在身体的任何部位，被认为是无处不在的肿瘤。其生物学行为分为良性、恶性和恶性潜能未定。由于病例数较少，目前尚未制定恶性PEComas的具体诊断标准。女性生殖系统PEComas多发生于宫体，其生物学特性大多呈良性经过，且具体发病机制不明，部分病例与结节性硬化症的基因突变有关。该病在临床表现、影像学上缺乏特异性改变，明确诊断主要依靠组织病理学。手术切除是目前认为最直接有效的治疗手段，术后可辅助放疗和化疗，但其疗效并不确定。近年有关恶性PEComas复发和转移的报道逐渐增多，预后较差。综述女性生殖系统PEComas的临床病理学特征、诊断及鉴别诊断、治疗及预后。

血管周上皮样细胞肿瘤；生殖器疾病，女（雌）性；病理学；治疗；预后

【Keywords】Perivascular epithelioid cell tumors；Genital diseases，female；Pathology；Therapy；Prognosis

（J Int Obstet Gynecol，2015，42：453-456）

血管周上皮样细胞肿瘤（perivascular epithelioid cell tumors，PEComas）是一组少见的恶性潜能未定的间叶性肿瘤。女性生殖系统PEComas多发生于宫体，非常少见，恶性者更为罕见。由于子宫PEComas易与其他子宫肿瘤混淆，且其生物学行为尚未完全确定而受到关注。近年随着临床资料的不断积累及病理研究的不断深入，临床医生及病理科医生对于PEComas的认识不断提高。综述国内外对女性生殖系统PEComas的最新研究现状。

1PEComas的概述

1.1PEC和PEComas的定义及家族成员1992年Bonetti等［1］首次提出将肺透明细胞“糖”瘤、血管平滑肌脂肪瘤和淋巴管平滑肌瘤病中具有相同形态学及免疫表型的细胞命名为PEC，这一类型细胞具有上皮样形态，胞质透明或嗜酸性，主要分布于血管周围，常表达肌源性和黑色素细胞源性标记物，电镜观察胞浆内可见黑色素小体或前黑色素小体。1996年Zamboni等［2］首先提出了“PEComas”的概念。2002年世界卫生组织（WHO）软组织肿瘤新分类中将PEComas定义为“一种在组织学和免疫表型上具有血管周上皮样细胞特征的间叶性肿瘤”。其家族成员包括肾及肾外血管平滑肌脂肪瘤，肺及肺外部位的透明细胞瘤，淋巴管平滑肌瘤病，镰状韧带/肝圆韧带的透明细胞黑色素细胞性肿瘤和少见的发生于胰腺、直肠、腹膜、子宫、皮肤、四肢、乳腺、骨、心脏以及中枢神经系统等部位的透明细胞肿瘤，这些部位的PEComas称为非特殊类型的PEComas（PEComas-NOS）［3］。子宫是PEComas-NOS最好发的部位之一。1.2PEComas的分子生物学PEComas的具体发病机制仍有待阐明。恶性PEComas可能与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路的激活有关［4］。部分PEComas与常染色体显性遗传病——结节性硬化症（TSC）的基因突变有关［5］。发生于肝、肾、肺的PEComas常伴发TSC，妇科来源的PEComas也可合并TSC［6］，但较少见。也有研究认为PEComas与转录因子E3（TFE3）基因的易位融合或扩增有关，部分PEComas不同程度地表达TFE3蛋白［7］，表达率为30%～100%。但TFE3在PEComas中的表达及意义还有待进一步研究。

1.3PEComas的病理组织学及免疫组织化学特征

PEComas的经典组织学形态由血管、梭形或上皮样肿瘤细胞、脂肪3种成分构成。血管穿插在肿瘤细胞间，数量不等，厚壁血管缺乏正常动脉的弹力层，薄壁血管似血窦；梭形或上皮样肿瘤细胞围绕血管呈放射状排列，与血管的关系密切，邻近血管的肿瘤细胞呈上皮样，远离血管的肿瘤细胞呈梭形，似平滑肌细胞；脂肪成分多为成熟脂肪细胞，散在或呈岛样分布［8］。多数病例具有丰富的毛细血管网，部分病例还可见透明变性的小动脉以及大的厚壁血管。

免疫组织化学显示，PEComas常表达肌源性和黑色素细胞源性标记物，如人黑色素瘤标记物45 （HMB45）、平滑肌肌动蛋白（SMA）、肌特异性肌动蛋白（MSA）、人黑色素瘤标记物A（Melan-A）、小眼相关转录因子（Mitf）、肌动蛋白（Actin），也表达肌间线蛋白（Desmin），而上皮细胞标志如不同分子质量的细胞角蛋白（CK）、癌胚抗原（CEA）和S-100蛋白常呈阴性。最近一项研究表明PEComas的大部分细胞对组织蛋白酶K的表达阳性率（平均为91%，从80%～100%不等）明显高于HMB45（78%）、Melan-A（87%）及SMA（87%）［9］。

1.4PEComas的诊断关于PEComas生物学行为的具体诊断标准，目前尚无统一的认识。2005年Folpe等［10］在研究26例发生在软组织和妇科生殖器的PEComas时，提出一系列有参考意义的指标，其推荐的恶性PEComas应具备以下指标中的2项或更多：肿瘤直径＞5 cm、浸润性生长、高度核异型性和富于细胞、坏死、核分裂相＞1/50个高倍镜视野及血管侵犯；恶性潜能未定的PEComas为瘤细胞仅显示多形性/多核状巨细胞或仅为肿瘤直径＞5 cm，而无其他组织学异常；良性PEComas为肿瘤直径＜5cm，且无其他组织学异常。这个标准正被逐渐应用于各部位PEComas的诊断中，但尚有一定的局限性。目前仍需要更多的病例随访资料来明确PEComas的严格诊断标准。

2　女性生殖系统PEComas

女性生殖系统PEComas多发于子宫，好发于子宫体肌层、浆膜下，少数发生于黏膜下、宫颈［11］、阴道［12］、外阴［13］、阔韧带［14］、圆韧带［15］及卵巢［6］等处，肿瘤直径个体差异很大，从0.6～30.0 cm不等，平均直径5～10.4 cm。肿瘤多为单发、结节状，个别多发，实性或囊实性，恶性者质地软，鱼肉状，易坏死、出血、破裂，引起腹腔积血，甚至失血性休克。

子宫PEComas患者的发病年龄分布较广（9～82岁），平均年龄50.5岁，多为中老年女性。但也有病例报道PEComas发生于8岁女童的阴道［16］。主诉常为不规则阴道出血、月经过多、腹部肿块或下腹疼痛等，临床也可无症状，于手术或体检时偶然发现。

2008年Froio等［17］报道1例伴有TSC的多病灶PEComa，并认为其与弥漫性的子宫内膜异位症及子宫内膜非典型增生有关。国内有研究报道，与普通型PEComas相比，伴有TFE3扩增的子宫颈PEComas，具有侵袭性生物学行为，提示PEComas均应检测TFE3蛋白的表达［18］。Williamson等［19］报道1例膀胱恶性PEComas伴有TFE3基因重排，并因广泛转移而致死。TFE3基因的扩增、融合、重排及蛋白的表达，是否应对PEComas恶性生物学行为予以警惕，尚需积累大量的临床病理资料。

2.1子宫PEComas病理组织学特征子宫PEComas按组织病理学特征分为2种类型。第一种类型以透明细胞为主，具有明显的舌状生长结构，类似于在低级别子宫内膜间质肉瘤中见到的结构，上皮样细胞无明显的核分裂相，HMB45弥漫阳性，而肌源性标记物也有不同程度的表达；第二种类型则主要由上皮样、嗜酸性细胞组成，呈片状或巢状排列，细胞胞质丰富，异型性明显，核分裂相常见，病理性核分裂相少见，透明细胞特征不明显，仅少数细胞HMB45阳性，这些肿瘤显示更为广泛的平滑肌表达，肿瘤的舌状生长结构也不明显；此种类型的患者中约有一半有盆腔淋巴结受累，表现为淋巴管平滑肌瘤病，约1/4的患者有TSC。Vang等［20］发现该肿瘤的组织学形态与子宫上皮样平滑肌肿瘤有移行的过程，并提出应对所有子宫上皮样分化的间叶性肿瘤检测HMB45的表达。

2.2子宫PEComas的诊断及鉴别诊断由于子宫PEComas常无特异性临床表现，体格检查与子宫肌瘤相似，绝大多数病例各种肿瘤标记物均无异常，少数病例有血性腹水及癌抗原125（CA125）轻度升高，影像学也无明显特征性改变，术前诊断极其困难，常误诊为子宫平滑肌瘤或肉瘤、附件囊肿，表现为急腹症的病例易误诊为子宫肌瘤变性或附件囊肿破裂、扭转。目前临床诊断主要依靠术后病理组织学及免疫组织化学检测。关于子宫PEComas生物学行为的初步诊断，目前比较公认的是2005年Folpe等［10］提出的诊断标准。

子宫PEComas的鉴别诊断包括：①上皮样平滑肌瘤。两者镜下均可见上皮样细胞和梭形细胞，胞质嗜酸或透明，但上皮样平滑肌瘤无丰富的毛细血管网，且TFE3、HMB45、Melan-A阴性，SMA阳性，个别报道其可表达HMB45，但阳性的肿瘤细胞数量较少。上皮样平滑肌瘤通常不表达CD1a，而PEComas可表达CD1a［21］。②低级别子宫内膜间质肉瘤。二者都有舌状生长结构，突入血管间隙中。子宫内膜间质细胞肿瘤常表达雌、孕激素受体，CD10弥散强阳性，PEComas CD10亦可呈阳性，但通常为局部表达。而PEComas的HMB45和Melan-A阳性。③恶性黑色素瘤。PEComas因瘤细胞表达HMB45或可见褐色颗粒极易误诊为恶性黑色素瘤。但恶性黑色素瘤细胞表达S-100蛋白，不表达SMA。④透明细胞癌。透明细胞癌的肿瘤细胞无围绕血管周围的排列结构，免疫组织化学染色CK、EMA阳性，HMB45、SMA阴性，可与PEComas鉴别。

2.3治疗及预后由于病例较少，目前尚无女性生殖系统PEComas明确的治疗规范。手术切除是目前认为最直接有效的治疗手段，其目标为完全分离切除肿瘤组织。大多数学者认为子宫PEComas可行全子宫切除术或全子宫加双附件切除术；对于有生育要求的良性或恶性潜能未定的PEComas患者，可行单纯肿瘤切除术，术后密切随访。Yamamoto等［22］报道1例24岁未婚女性因子宫PEComas行单纯肿瘤切除术，2次复发后反复行局部肿瘤切除术，第3次复发行肿瘤切除术后随访1年无异常，因此认为对于低度恶性的PEComas可行保留生育功能的治疗。术中可疑恶性可进一步行大网膜、淋巴结、阑尾切除，术后辅助放、化疗。

对于复发、转移的患者单纯手术切除也可获得较好的效果［23］，术后可辅助放疗和化疗，但其疗效并不确定。有文献报道术前辅助化疗可以缩小肿瘤体积［24］，但相关报道较少，疗效不一。常用的化疗方案包括顺铂+多柔比星+异环磷酰胺及多柔比星+异环磷酰胺+长春新碱等方案。由于目前病例较少，没有长期随访结果，各种化疗方案的远期疗效不详。近年有报道口服mTOR抑制剂西罗莫斯可使肿瘤体积缩小［4，25］，提示西罗莫斯可作为恶性PEComas的靶向治疗药物，但也有对mTOR抑制剂耐药的相关报道［26］，故仍需大样本的临床试验观察。

女性生殖系统PEComas预后与其组织学表现密切相关，良性PEComas预后较好，恶性PEComas易出现局部复发和远处转移，预后较差。因PEComas为潜在恶性的肿瘤，即使为良性，也有复发的可能。Folpe等［10］报道PEComas局部复发和转移的概率分别为8.7%和20.3%，并认为肿瘤的复发和（或）转移与肿瘤直径＞8 cm、有坏死和核分裂相密切相关。复发及转移多发生于术后1～2年内［27］，也有报道术后7年发生肾、肺转移［23］，个别转移出现在十余年后［28］，偶有致死报道［29］。最常见的转移部位为肺，其次为肝、骨、肾，也可见累及卵巢、阴道、腹股沟及大肠、小肠等部位，术后应定期复查盆腔彩色超声，必要时行胸腹部及盆腔CT及核医学显像检查。

由于其生物学特性呈多样性，需结合多方面因素综合判定其良恶性，具体治疗方案需根据病理有无恶性表现、患者年龄及有无生育要求等多个因素决定，预后则与临床及病理特征密切相关。无论采用何种治疗方案，术后应坚持长期随访。

3　结语

综上所述，目前PEComas的相关分子生物学、遗传学方面的研究不断深入，临床病理资料正在不断丰富，但是仍存在诸多问题，如肿瘤细胞的真正来源及其具体发病机制是什么；雌激素在女性生殖系统PEComas的病因和发病机制方面是否有一定的作用；其与TSC及上皮样平滑肌瘤的关系；组织蛋白酶K及TFE3在PEComas诊断及鉴别诊断中的价值；肿瘤生物学行为的界定；如何早期发现及诊断；对于恶性PEComas还缺乏明确有效的治疗及随访方案；PEComas的药物治疗尚缺乏大样本的临床观察；肿瘤发生出血或破裂对患者预后的影响尚需进一步探讨等。据此，今后有待临床病理资料的进一步丰富及患者的长期随访，以提高对该病的诊断、治疗及预后的认识。

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The Progress of Perivascular Epithelioid Cell Tumors Occurring in the Female Genital System

LI Wei-hua，YANG Jia-xin. Department of Obstetrics and Gynecology，Peking Union Medical College Hospital，Peking Union College，Chinese Academy of Medical Science，Beijing 100730，China

YANG Jia-xin，E-mail：yangjiaxin007@hotmail.com

Perivascular epithelioid cell tumors（PEComas）are very rare mesenchymal neoplasms composed of histologically and immunohistochemically distinctive perivascular epithelioid cells.They have been described in different organs and are considered as an ubiquitous tumors.Its biological behaviour can be divided into benign，malignant and uncertain malignant potential，but the criteria for diagnosis of malignancy have not been fully established due to the rarity of the tumor.The uterus is the most common anatomic site for PEComas occuring in the gynecological tract.Most cases behave in a benign fashion，and the precise etiopathogenesis of PEComas is unclear，some cases are related to the genetic alterations of tuberous sclerosis complex.For the disease is lack of specificity in clinical manifestation and imaging changes，the diagnosis relies mainly on histopathology.At present，surgical excision is thought to be the most direct and effective treatment，then followed by adjuvant radiotherapy and chemotherapy，but its efficacy is uncertain.Recently，reports on recurrence and metastasis of malignant PEComas are gradually increasing，and the prognosis is poorer.In this review，we carry out a comprehensive survey based on published data and discuss our current understanding of the clinicopathologic features，diagnosis and differential diagnosis，treatment and prognosis of PEComas occurring in the female genital system.

2014-12-25）

［本文编辑秦娟］

100730北京，中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇产科

杨佳欣，E-mail：yangjiaxin007@hotmail.com

△审校者