薄型子宫内膜的临床处理进展

郭欢欢，孙蓬明，林元

子宫内膜从形态学上可分为功能层和基底层。子宫内膜功能层是胚胎植入的部位，受卵巢激素变化的调节，周期性增殖、分泌和脱落。适当厚度的子宫内膜是胚胎种植的必备条件，而薄型子宫内膜可导致胚胎种植率显著降低，但其机制尚不完全清楚。薄型子宫内膜是导致女性不孕的重要原因之一，寻找病因、积极治疗和提高子宫内膜的容受性可以改善薄型子宫内膜的预后，提高妊娠率。综述薄型子宫内膜的定义、病因及临床处理的研究进展。

1 薄型子宫内膜的定义

子宫内膜厚度随着月经周期改变，月经期子宫内膜较薄，约为1～4 mm，早卵泡期为4～8 mm，晚卵泡期为8～14 mm，分泌期为7～14 mm。适当厚度的子宫内膜是获得成功妊娠的重要条件之一，若子宫内膜厚度低于6 mm，妊娠的可能性极低。薄型子宫内膜是指子宫内膜厚度低于能够获得妊娠的阈厚度[1]。目前，这一阈值的标准尚不一致。体外受精（IVF）周期中子宫内膜厚度与妊娠率呈正相关。Al-Ghamdi等[2]研究子宫内膜厚度和IVF-胚胎移植（ET）结局的相互关系发现，在2464个观察周期中，妊娠率为35.8%，且子宫内膜厚度与妊娠率呈正相关（r=0.864），患者的子宫内膜厚度≤6 mm时其妊娠率仅为29.4%，≥17 mm则升至44.4%。然而，测量时间亦是定义薄型子宫内膜的一个重要问题。大部分学者选择对人绒毛膜促性腺激素（hCG）注射日和移植日的子宫内膜厚度进行比较。Richter等[3]的回顾性研究显示，在IVF-ET周期中，hCG注射日子宫内膜厚度与妊娠率呈正相关。目前大多数学者认为，在辅助生殖技术（ART）中hCG日或给予黄体支持当天，经阴道超声测定子宫内膜厚度＜7 mm即可认为是薄型子宫内膜[4]，≤5 mm则为超薄型子宫内膜。

2 薄型子宫内膜的主要病因

2.1 医源性损伤 在清宫术、诊断性刮宫、子宫内膜消融术、子宫整形术等各种宫腔操作中，如果内膜组织过于脆弱或手术操作过于用力，可导致内膜基底层损伤，其中较为常见的是人工流产后宫颈或宫腔粘连，即Asherman综合征。Asherman综合征是由于刮宫时损伤宫颈管黏膜或子宫内膜基底层、肌层，局部创面形成而致粘连，是导致薄型子宫内膜的一个重要原因。在Asherman综合征中，子宫动脉血流灌注受到损伤，生长受限的子宫内膜及宫腔粘连可使输卵管口阻塞或宫颈管闭塞，从而导致不孕。

2.2 药物性损伤

2.2.1 口服避孕药 长期应用口服避孕药是引起薄型子宫内膜的另一个重要因素。口服避孕药可使子宫内膜厚度由7 mm降至3.9 mm[5]。

2.2.2 氯米芬（clomiphene citrate，CC） CC不仅具有抗雌激素作用，能直接影响子宫内膜发育，而且还可减少子宫血液供应，影响内膜发育，从而影响子宫内膜容受性，降低妊娠率。Haritha等[6]的一项为期2年的前瞻性研究发现，CC促排卵组的子宫内膜厚度明显降低，并且发现，多囊卵巢综合征患者以CC促排卵治疗时，其子宫内膜厚度有不同程度损害。

2.3 炎症 如子宫内膜结核、自然流产引起的炎症或继发感染，以及其他累及子宫腔的非特异性炎性疾病。炎性改变可造成内膜细胞损伤、死亡，同时引起细胞微环境改变。子宫结核可形成结核肉芽肿，损害内膜全层组织，削弱腺体对甾体激素的反应性。在这些情况下，维持子宫内膜增殖的内膜干细胞功能受损或数量丢失，导致子宫内膜偏薄，腺体和间质萎缩，同时宫腔纤维组织增生，造成瘢痕化。

2.4 不明原因性薄型子宫内膜 传统观点认为薄型子宫内膜形成的主要原因是雌激素受体（ER）异常，且有学者研究认为不明原因性薄型子宫内膜可能与ER基因（ERα、ERβ）多态性有关，并认为基质细胞孕激素受体（PR）的高表达与子宫内膜三线征有关，ER、PR在A、B型子宫内膜的表达差异有统计学意义[7]。

3 薄型子宫内膜的治疗

3.1 激素治疗

3.1.1 大剂量雌激素替代治疗 大剂量雌激素替代治疗被广泛应用于IVF中，基础研究和临床工作中发现大剂量雌激素可以促进子宫内膜修复及增厚，从而可能改善子宫内膜容受性，提高妊娠率。雌激素的给药途径有口服、经皮、肌内注射、经阴道等。口服给药是一种方便有效的方式，若口服给药无效，经皮途径也是一种重要方法。经阴道给予雌二醇（E2）是提高子宫内膜容受性的另一种有效方式，其不仅能显著提高血清E2浓度，而且能显著增加子宫内膜厚度[8]。Shen等[9]报道了1例因无反应型薄型子宫内膜而多次移植失败的不孕患者，从月经第3天到第19天予以16 mg/d戊酸E2治疗，最终子宫内膜厚度达到10 mm，成功进入移植周期且顺利分娩。

3.1.2 卵泡的hCG启动 Papanikolaou等[10]报道了子宫内膜厚度持续＜7 mm、预行IVF-ET的17例患者，于月经周期第2天开始雌激素替代治疗。治疗前患者均需检查性激素，当血中E2＜80 pg/mL、孕激素（P）＜1.5 ng/mL方可开始激素替代治疗。E2的起始剂量为4 mg/d，3 d后升为6 mg/d，再3 d后为8 mg/d。于给予雌激素的第8天或第9天开始每日皮下注射150 IU hCG，连续7 d，而后（相当于月经周期的第14～15天）经超声测量子宫内膜厚度。结果表明，35.3%的患者在启动hCG后子宫内膜厚度增加了20%，且17%的患者最终子宫内膜厚度超过7 mm。对于冻融胚胎的移植，在雌激素替代周期的增生期予以7 d的150 IU hCG诱导是非常重要的，不仅能增加子宫内膜厚度，最终也能使其容受性恢复正常。hCG启动的可能机制是子宫内膜上存在hCG/黄体生成激素（LH）受体，甚至这些功能受体的表达存在周期依赖性[11]。hCG作为主要的胚胎信号之一，对妊娠的启动和维持有重要作用。

3.1.3 促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa） 人类子宫内膜上存在GnRH受体，故认为GnRHa可以直接作用于子宫内膜和黄体，通过促进子宫内膜增殖进而改善种植率和妊娠率。Qublan等[12]将120例子宫内膜厚度＜7 mm的IVF患者分为2组，试验组分别于采卵日、移植日、移植后3 d给予曲普瑞林0.1 mg皮下注射，对照组予以安慰剂注射。结果显示，试验组血清E2、P水平及子宫内膜厚度均明显增加，种植率及妊娠率也显著提高。最近有研究表明，长效GnRHa较短效GnRHa子宫内膜增厚更显著，且妊娠率更高[13]。

3.2 改善子宫内膜血流灌注

3.2.1 低剂量阿司匹林 阿司匹林为乙酰水杨酸类药物。近年研究表明，阿司匹林不仅可作用于前列腺素I2（PGI2）合成过程中的环氧化酶，抑制前列腺素及血栓素A2的合成，降低血小板的活性，预防微血栓形成，改善局部血循环，还可通过降低子宫动脉搏动指数，增加子宫内膜腺体面积、周长、间质面积以及腺体/间质比值等。CC能与子宫血管壁上的ER结合，阻断E2舒张血管的功能，从而使子宫内膜上皮和腺体的数量减少，内膜间质增殖不明显，腺体/间质比值低于自然周期的比值。而阿司匹林可促使子宫内膜发育，从而改善CC造成的子宫内膜异常，提高受精卵着床率和妊娠率。

3.2.2 己酮可可碱（PTX）和维生素E PTX是甲基黄嘌呤衍生物，一种非选择性磷酸二酯酶抑制药，曾用于治疗血管性疾病，可增加红细胞的变形性，改善白细胞的血流变特征，扩张微血管，降低血黏度，增加组织氧分压。维生素E又称生育酚，是人体内重要的抗氧化剂，能抑制血小板聚集，防治DNA损伤，增强机体免疫并维持正常的生殖功能。Lédée-Bataille等[14]最早报道PTX（800 mg/d）联合应用维生素E（1000 IU/d）6个月后，可以增加薄型子宫内膜患者的子宫内膜厚度，并增强卵巢功能，显著提高妊娠率、分娩率。Acharya等[15]也报道了19例薄型子宫内膜的不孕患者，在联合应用PTX（800 mg/d）和维生素 E（1000 IU/d）后，有 14例（73.7%）患者的子宫内膜厚度得到改善。

3.2.3 西地那非 西地那非通过抑制磷酸二酯酶的活性来提高组织中的环磷酸鸟苷（cGMP）浓度，促使组织平滑肌和小动脉平滑肌松驰，增加组织局部血流。枸橼酸西地那非不仅对海绵体平滑肌及血管起作用，也能作用于子宫动脉平滑肌，增加子宫动脉的血流量，改善子宫内膜的发育。从卵泡刺激素（FSH）启动始直至hCG日予以西地那非阴道给药，4次/d，25 mg/次，可显著改善子宫内膜血流灌注，提高临床妊娠率。且有研究发现，西地那非经阴道给药对子宫内膜的作用比口服给药更显著[16]。Zinger等[17]报道，2例因Asherman综合征不孕患者从月经中期开始应用枸橼酸西地那非25 mg，1次/d，6～14 d后成功妊娠。Malinova等[18]研究显示，21例无排卵性不孕患者从FSH启动始直至hCG日每日经阴道给予西地那非25 mg，与对照组相比，其子宫内膜厚度增加[（11.8±2.6）mm vs.（10.2±2.8）mm]。

3.3 粒细胞集落刺激因子（G-CSF） CSF家族包括巨噬细胞 CSF（M-CSF，又称 CSF-1）、粒细胞-巨噬细胞 CSF（GM-CSF，又称 CSF-2）和 G-CSF（又称CSF-3）。G-CSF主要由单核细胞（如巨噬细胞）、纤维母细胞、子宫内膜细胞和自然杀伤（NK）细胞组成。G-CSF常规用于动员造血干细胞，临床上也用于促进骨髓间充质干细胞增殖来治疗相关疾病。GCSF也来源于蜕膜组织中蜕膜细胞和巨噬细胞，其能促进滋养层细胞增生，并有助于生殖成功，其与排卵、卵泡的质量、胚胎着床有关，并且卵泡液中GCSF的浓度可作为评价卵泡、胚胎质量和预测IVF结局的非侵入性的指标[19]。

Gleicher等[4]首次对经过雌激素或西地那非治疗后子宫内膜厚度仍然在3～4 mm的4例无反应型薄型子宫内膜患者，应用G-CSF 30 mU（300 mg/mL）进行宫腔灌注，约48 h内观察到子宫内膜厚度达到7～10.2 mm，且4例患者均进入移植周期，其中1例顺利分娩。其后，Gleicher等[20]再次应用前瞻性队列研究方法验证了G-CSF在薄型子宫内膜治疗中的作用，对21例传统方法治疗无效的薄型子宫内膜患者采用相同方法、相同剂量宫腔灌注G-CSF（2.5±1.9）d后，子宫内膜厚度由（6.4±1.4）mm 增加至（9.3±2.1）mm。然而Barad等[21]对G-CSF是否能影响IVF患者子宫内膜厚度、种植率及临床妊娠率进行临床随机试验发现，将141例既往无肾脏疾病、贫血、恶性肿瘤病史且预行IVF的患者分为2组，即G-CSF灌注组和对照组，结果表明，与对照组相比，G-CSF并未显著增加子宫内膜厚度、种植率及临床妊娠率，但结果可能与入选患者的年龄偏大有关 [G-CSF灌注组患者平均年龄为（39.79±5.13）岁，对照组为（39.39±6.03）岁]。G-CSF可能在一定程度上有助于薄型子宫内膜的治疗。

3.4 干细胞 干细胞治疗无疑是一种新兴手段，然而早在1978年，Prianishnikov[22]便提出子宫内膜组织的修复增生是通过子宫内膜干细胞介导的。近年来，学者们利用克隆形成实验、标记滞留细胞（labelretaining cell，LRC）技术等证实了这一假说。Gargett等[23]首次发现异体骨髓来源干细胞（bone marrowderived cell，BMDC）可以迁移至受体的子宫内膜组织，由此提出非子宫内膜来源干细胞（即骨髓干细胞）可能参与到子宫内膜的修复中。随后不断有研究发现，骨髓来源的间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cell，BMSC）不仅能够分化为子宫内膜间质细胞，还可以分化为上皮细胞，并且内皮祖细胞（endothelial progenitors cell，EPC）也有助于子宫内膜血管的新生。BMSC通过向子宫内膜定位分化成多个细胞表型，其在薄型子宫内膜的再生中起到重要作用。Nagori等[24]报道了1例33岁Asherman综合征患者，宫腔镜下粘连松解术后，予以高剂量戊酸E2，子宫内膜厚度也未能超过3.6 mm。后于患者月经周期第2天，将成纤维细胞、间充质干细胞和子宫内膜的内皮祖细胞混合细胞缓慢注入子宫腔。在4个撤退出血的人工周期后，患者的子宫内膜厚度增加到6.9 mm。干细胞治疗有望成为薄型子宫内膜的新治疗手段。

3.5 其他治疗 对于无反应型薄型子宫内膜，代孕技术无疑是另一手段，其保留了亲代遗传物质，但涉及诸多伦理问题，目前在我国明令禁止。在禁止代孕的国家和地区，子宫移植成为唯一的希望，但移植后子宫的抗排斥反应治疗方案、子宫移植供受者选择、术后排斥反应监测、移植后妊娠等一系列免疫学相关问题还有待进一步研究。

4 展望

良好的妊娠结局依靠成功的种植过程，这其中包括胚胎和子宫内膜的各种不同种类细胞间复杂的相互作用。适当的子宫内膜厚度是良好妊娠结局的保证，增加子宫内膜的厚度以及改善子宫内膜的容受性，是临床医生面临的一个棘手问题。对于薄型子宫内膜的临床处理方法仍处在摸索中，需进一步研究，且应该将评价与治疗相结合，实施个体化治疗，得出合理的评价标准，并提供更好的治疗方案。

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