前列环素及血栓素与慢性肝病的研究进展

王晶 党彤 周怡 武金宝 孟宪梅

前列环素及血栓素与慢性肝病的研究进展

王晶 党彤 周怡 武金宝 孟宪梅

前列环素（Prostacyclin，P GI2）、血栓素（Thro m boxance A2，T X A2）作为一对调节血管紧张度及血小板凝聚的因子，经国内外研究证实其与多种慢性肝病的发生发展有密切的关系。现就近几年关于前列环素及血栓素在不同慢性肝病中的变化研究作一综述。

一、前列环素及血栓素与肝硬化

前列环素及血栓素与肝硬化有密切的关系，肝硬化的多种临床表现及并发症血或尿中都有前列环素及血栓素的变化。

（一） 前列环素及血栓素与肝硬化门脉高压症 门脉系统阻力增加和门静脉血流量增多是形成门静脉高压的发病机制。有资料显示P GI2是引起门脉高压症高动力学改变的介质之一，P GI2在门脉高压的动物或患者中均有升高，在门脉高压高血流动力学产生重要作用且与门脉压力呈显著正相关［3］。肝硬化门脉高压症时门静脉及周围动静脉血中P GI2水平明显升高，其主要机理有：①门脉高压形成时，内脏血管内皮细胞合成P GI2增多，机制尚不十分清楚，有学者认为其原因可能是对门静脉高压的一种适应性反应［4］；②内毒素血症和门脉高压两个因素促使体循环6-K-P G F1a水平增加［5］；③门体分流导致P GI2在肝内降解减少［3］。

T X A2与门脉高压有直接的相关性，可能与 T X A2对门脉血管的收 缩 致 其 阻 力增 加 有 关［6］。Graupera等［7］在 C C L4诱导的肝硬化门脉高压大鼠中，同样证实T X A2与门脉血管阻力升高有关，T X A2除改变肝循环缩血管活性物质与舒血管活性物质的平衡外，还可能与门脉血管对收缩血管物质的高反应性有关。

（二）前列环素及血栓素与肝硬化低氧血症 近年来，肝病时肺脏受累现象日益受到重视。伴发于肝病的肺脏疾患主要有3种：肝肺综合征（H PS）、肺高血压和成人呼吸窘迫综合征。其共同特征都伴有不同程度的低氧血症。

肝硬化低氧血症的临床发生率高，尤其是肝硬化并发肺动脉高压所致低氧血症较多见。肝硬化伴低氧血症，其发生与肺内通气、血流比值失调，肺内动静脉及肺外分流，肺泡-毛细血管弥散功能障碍等有关。肝硬化时由于血栓素、前列环素及其代谢产物T X B2、6-K-P G F1a、5羟色胺等在肝内代谢障碍，上述物质可经门体旁路进入肺循环，引起肺内右-左分流，广泛肺内分流引起肺动脉高压，从而加重缺氧。肝硬化伴肺动脉高压者，血氧分压明显降低，肝功能较差，血浆 T X B2明显下降，6-K-P G F1a明显升高［8］。

（三）前列环素及血栓素与肝硬化内毒素血症 正常情况下，肠源内毒素可被肝脏库普弗细胞清除，故外周血内毒素水平很低。

肝硬化时，由于小肠细菌过度生长、肝脏库普弗细胞受损、门静脉高压、侧支循环的建立，内毒素通过门-体通路进入体循环，导致内毒素血症的发生［9］。内毒素血症常由革兰氏阴性菌荚膜脂多糖引发，主要来源于肠道细菌，但具体细菌尚不明确，可参与许多病理生理活动。培养的猪或牛的内皮细胞经内毒素刺激6小时可产生P GI2。人体血液中内毒素的增加可引起某些因子过量释放，如 T N F-α、6-Keto-P G F1a、过氧化物酶、白细胞介素、白三烯等。内毒素可直接促使门静脉系收缩，也可使血液内血栓素（T X A2）增加，增加门静脉阻力，促进门静脉压力升高，从而促使P GI2升高。

由图1可知，一个电解槽下有两个支管开关阀，在操作过程中同时开关，因而采用一个按钮来控制。为了方便操作，对所有的支管阀门XV01A01/XV01B01～XV01A18/XV01B18另设一个总体控制按钮，可以对所有的支管阀门实现同时开关控制。冲洗管路的气动开关阀门XV01A19/XV01B19、阳极泥干管的气动开关阀XV01A20/XV01B20分别用一个按钮来控制。为了实现PLC和DCS的分地控制，另设一个转换开关，“就地”为PLC操作，“远程”则由DCS来操作。所有的逻辑通过PLC程序来实现。

（四）前列环素及血栓素与肝硬化上消化道出血 上消化道出血是肝硬化失代偿期最常见的并发症，多突然发生大量呕血或黑便，常引起出血性休克或肝性脑病，病死率高.肝硬化上消化道出血者血浆T X B2浓度降低，其原因可能是肝硬化失代偿期的病人都伴有不同程度脾功能亢进，血小板生成减少，大量血小板滞留于脾内，血小板栓子形成减少，释放 T X A2减少［10］。王晶［1］等 研 究 发 现 肝 硬 化 失 代 偿 期 的 病 人 血 浆 中T X B2水平下降，6-K-P G F1a水平增高，而且伴有上消化道出血者较无出血者变化更明显，两种因子比例失衡将进一步导致肝硬化患者发生出血。因此，测定肝硬化病人外周血T X B2和6-K-P G F1a浓度的变化及其比值有助于病情观察。

（五）前列环素及血栓素与肝硬化肝肾综合征 肝肾综合征是严重肝病、肝硬化和门静脉高压患者晚期出现的一种功能性、肾前性急性肾功能不全，预后差，死亡率高。其主要病理生理特征是内源性血管活性物质异常引起肾外全身动脉扩张和循环血量不足，导致肾血管显著收缩和肾小球滤过率骤然下降。

徐萍等［10］研究指 出，肝 硬 化失 代 偿 期 同 时伴 有 肾 功 能障碍，由于肾功能不全，肾血浆流量与肾小球滤过率降低，而使体内胍类、酚类及中分子物质等代谢产物增加，抑制了环氧化酶和T X A2合成酶的活性，从而使 T X A2生成减少。

二、前列环素及血栓素与脂肪性肝病

肝脏是脂肪代谢的重要器官，在正常情况下，肝脏只含有少量脂肪，约占肝脏重量的4%～5%，在某些情况下肝脏的脂肪含量增加，当其脂肪含量超过肝脏重量的10%时即为脂肪性肝病。

（一）前列环素及血栓素与非酒精性脂肪性肝病 范建高等学者［11］通过持续高脂肪高胆固醇饮食成 功复制普 通雄性SD大鼠非酒精性脂肪性肝病模型，发现随着造模时间的延长，血浆 T X B2和 T X B2/6-K-P G F1a比值逐渐上升，而血浆中6-K-P G F1a含量则逐渐下降，同时肝组织学损伤加剧。并且，血浆T X B2和6-K-P G F1a含量及其比值的变化均与肝组织学损伤密切相关。推测肝脏内存在T X B2和6-K-P G F1a失衡，破坏肝脏微循环导致肝细胞功能障碍，进而促进肝细胞发生变性坏死及纤维化。

（二）前列环素及血栓素与酒精性肝病 酒精性肝病的发病机制较复杂，长期 大 量饮 酒 是 发 病的 基 础。易 辉 等［12］利 用Wister鼠构建酒精性肝病模型发现，酒精性肝损伤大鼠肝匀浆T X A2含量 显著增高，伴6-K-P G F1a含 量显著下降，显 示T X B2与酒精性肝病的发生发展密切相关，而抑制血栓素的活性可能有助于实验性酒精性肝损伤的防治。在肝脏，C O X-2及其合成产物P GI2及T X A2等可以通过干扰脂肪、糖及蛋白质的代谢，促进肝脏的氧化应激和刺激多种细胞因子的释放等作用，从而参与酒精性肝病的肝脏炎症、脂肪变性纤维化等病理变 化［13］。

（三）前列环素及血栓素与肝癌

肝癌患者外周血 T X A2与 P GI2的代谢产物 T X B2和6-KP G F1a比值增高，系由于肿瘤细胞在释放P G E、T X A2等代谢产物引起血小板聚集活化过程中释放血小板生长因子、血小板聚集素、T X A2增多所致［14］。肝癌门脉癌栓形成和转移过程中T X B2/6-K-P G F1a比值显著增高，也说明肿瘤可致T X B2/6-KP G F1a平衡失调，引起血液流变学改变，促进肿瘤癌栓形成和转移。

三、小结

无论是动物实验还是临床研究都证实了前列环素和血栓素这对调节血管紧张度及血小板凝聚的因子，影响肝脏内血流运动状态和血管收缩情况；干扰脂肪、糖及蛋白质的代谢；促进肝脏的氧化应激和刺激多种细胞因子的释放等，来参与肝纤维化、肝硬化、酒精性肝病、脂肪性肝病、肝癌的病理过程。虽然前列环素及血栓素与以上慢性肝病的肝损伤程度密切相关，但其含量变化的机制尚未完全清楚，二者如何作用于机体目前也尚不明确，控制其含量的变化是否有利于疾病的治疗也未明确，其是否可作为其诊断及分级标准仍需进一步研究，所以关于前列环素和血栓素A2与慢性肝病的关系仍需更深入的探讨。

1 王晶，杨耀娴，李明娟，等.肝硬化合并上消化道出血患者血浆中前列环素和血栓素A2含量的变化.中国综合临床，2010，1：48-49.

2 龙骏，李佳，王姗姗，等.慢性乙肝肝炎、肝硬化患者血浆前列环素含量的变化.遵义医学院学报，2005，28：251-252.

3 Sitzm ann JV，Ca m phell K A.Prostacycl in production in acute，chronic，and long-term experimental portal hypertension.Surgery，1994，115：290-294.

4 O berti F，Sogni P，Cailmail S，et al.Role of prostacyclin in hem odyna mic alterations in conscious rats with extrahepatic or introhepatic portal hypertension.H ypatology，1993，18：621-627.

5 G uarner C，Soriano G，B ulbena O，Such M，et al.Syste mic prostacyclin in cirrhotic patients.Gastroenterology，1992，102：303-309.

6 Yukihiro，Yokoyama Hongzhi，Xu Nicole N，et al.Role of thromboxane A2 in early B D L-induced portal hypertension.A m J Physiology Gastrointestinal Liver Physiology，2003，284：G453-460.

7 Graupera M，Garcia-Pagan JC，Abraldes JG，et al.Cyclooxygenasederived products m odulate the increased intrahepatic resistance of cirrhotic rat livers.H epatology，2003，37：172-181.

8 王晶，孟宪梅，党彤，杨耀娴.血浆 P GI2、T X A2与肝硬化低氧血症的相关性研究.国际消化病杂志，2011，31：306-307.

9 王雷，任成山.内毒素与慢性肝病的关系研究进展.中华肝病杂志，2003，11：251-253.

10 徐萍，周民伟.肝硬化患者血浆血栓素B2与6-酮-前列腺素F1a测定的临床意义.临床肝胆杂志，1991，7：96.

11 范建高，郑晓英，田丽艳，等.非酒精性脂肪性肝病大鼠血浆前列环素与血栓素的变化及其与肝脏损伤关系.中华肝脏病杂志，2004，12：681-683.

12 易辉，王新，苗继延，等.选择性环氧合酶一2抑制剂对大鼠酒精性肝损伤的保护作用.中华肝脏病杂志，2003，11：663-666.

13 Nanj i A A，Jokelainen K，Tipoe G L，et al.Dietary saturated fatty acids reverse infla m matory and fibrotic changes in rat liver despite continued ethanol ad ministration.Pharmacol Exp T her，2001，299：638-644.

14 朱菊人，朱忆，陆伟君，等.原发性肝癌患者血浆 P G E2、TxB 、6-Keto-P G F1a含量变化及其临床意义.山东医药，1997，37：3-4.

2014-12-02）

（本文编辑：茹素娟）

014030 包头医学院第二附属医院消化科

党彤，E mail：wangjinghappy2004@126.co m