根除幽门螺杆菌预防胃癌：希望和困惑

刘文忠

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科(200001)

根除幽门螺杆菌预防胃癌：希望和困惑

刘文忠

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科(200001)

幽门螺杆菌(Hp)感染是人类最常见的慢性感染之一，澳大利亚学者Marshall和Warren因成功培养出Hp，并发现其感染可导致消化性溃疡和慢性活动性胃炎而获得2005年度诺贝尔医学奖。Hp感染与胃癌的发生也有密切关系，根除Hp作为胃癌的一级预防策略已被提出和受到重视[1-2]。胃癌仍是我国最常见的恶性肿瘤之一，但根除Hp预防胃癌策略在实施中尚存在很多问题和争议，根除Hp预防胃癌可以说是希望与困惑并存。

一、从根除Hp预防胃癌的研究中看到的希望

鉴于流行病学调查资料显示Hp感染可增加胃癌发病率4~6倍和Hp感染在Correa教授提出的肠型胃癌多阶段发生模式(正常胃黏膜-非萎缩性胃炎-萎缩性胃炎-肠化生-异型增生-肠型胃癌)中起作用，1994年世界卫生组织(WHO)下属的国际癌症研究机构(IARC)将Hp列为人类胃癌的第一类致癌原[3]。此后有更多的证据支持这一观点。这些证据包括单独Hp感染蒙古沙鼠可诱发胃癌[4]；高危人群(胃癌高发区人群和早期胃癌内镜下切除后患者)中根除Hp可降低胃癌发生率[5-6]；胃癌患者中真正Hp阴性者仅占约0.7%，Hp阴性者多为弥漫型胃癌[7]。这些证据充分证明，Hp感染在胃癌的发生中起重要作用，被认为是肠型胃癌发生的先决条件(prerequisite)。有学者乐观估计，根除Hp至少可降低半数以上的胃癌发生率，这使我们预防胃癌看到了希望。

最新的Hp感染与胃癌发生关系的Meta分析[8]结果表明：①总体上，根除Hp可降低胃癌发生率；②有效的干预时间为胃黏膜萎缩/肠化生发生前，根除前已有胃黏膜萎缩/肠化生者，预防效果就显著降低。这是因为根除Hp仅可使部分患者胃黏膜萎缩得到逆转，肠化生难以逆转；③根除Hp后补充抗氧化剂和(或)维生素可提高预防胃癌的效果。

二、根除Hp预防胃癌存在的困惑

1. 胃癌的发生并非是Hp感染单一因素的作用：尽管Hp感染被认为是胃癌发生的先决条件，但我们也应该看到另一方面的一些证据，包括日本(胃癌高发区)人移居美国夏威夷(胃癌低发区)后的移民后代中胃癌发病率逐渐降低, Hp感染者中仅<1%的人最终发生胃癌以及Hp感染与胃癌关系的“非洲之谜”和“印度之谜”(当地的Hp感染率很高，但胃癌发病率很低)[9]等，这些似乎在一定程度上否定两者之间存在的“因果关系”或至少说明胃癌的发生除Hp因素外，还必须有其他因素参与。目前认为胃癌的发生是Hp感染、环境因素和遗传因素共同作用的结果，在某些胃癌患者中环境因素和(或)遗传因素可能起更重要的作用。

2. 需要修改Hp根除指征，极大地放宽根除对象：目前国内、外共识/指南推荐的根除Hp预防胃癌的指征为慢性萎缩性胃炎[10-11](其他还包括早期胃癌内镜治疗后和有胃癌家族史者)，而慢性非萎缩性胃炎则不作为推荐指征(最近日本已作修改)，原因是后者人数太多。Wong等[5]在我国福建长乐地区进行的干预研究结果首次表明，根除Hp预防胃癌的最佳干预时间为胃癌前变化发生前，这一研究结果也得到了其他研究的支持。事实上早在Hp发现前就清楚，亚硝基化合物作为致癌剂在胃癌的发生中起重要作用。胃黏膜发生萎缩/肠化生后，胃酸分泌减少，胃内pH值升高，有利于非Hp性细菌过度生长，细菌可促使摄入的硝酸盐、亚硝酸盐等生成亚硝基化合物[11]。后者可加重萎缩/肠化生，诱发异型增生。萎缩/肠化生的加重可进一步促使亚硝基化合物生成，从而形成“恶性循环”。不打破这一“恶性循环”，根除Hp预防胃癌的效果就会显著降低。目前的共识/指南不推荐在预防胃癌效果最佳的非萎缩性胃炎阶段进行干预，显然与根除Hp预防胃癌的策略相悖，应考虑修改。

3. 预防胃癌需要根除Hp的人数非常庞大：流行病学调查结果显示，我国成人Hp感染率达到40%~60%[12]。胃癌高发区，胃黏膜萎缩/肠化生发生率很高，而且发生年龄低。如日本的一项研究资料[13]显示，在20~30岁年龄段者中就有58%的人发生胃黏膜萎缩，不少患者还合并肠化生。这些数据提示，应在胃黏膜萎缩/肠化生发生前根除Hp就必须要早年根除，为此，有学者提议根除Hp预防胃癌应该在20岁前进行[14]。照此实施，如此高的感染基数和宽范围的根除年龄决定了我国有庞大的需要根除治疗的人群。

4. 低根除率和高再感染率影响根除Hp预防胃癌策略的实施：随着Hp耐药率的上升，我国Hp根除率已显著下降，多数方案的根除率仅为70%~85%。根除后的再感染也是困扰根除Hp预防胃癌策略实施的因素之一。报道的年再感染率为 3.4%~11.5%[15-16]，一般发展中国家的再感染率高于发达国家。我国缺乏胃癌高发区再感染率的确切数据，估计的再感染率为2%~4%。如果推荐在20岁前根除Hp，再感染率为4%，那么40岁后多数人又会再感染，发生胃癌的风险仍然会很高；但如果推荐40岁以后根除，则多数感染者已有胃黏膜萎缩，预防胃癌的效果就会显著降低。

5. 普遍根除Hp需要考虑大范围抗菌药物应用导致的不良后果：众所周知，我国是抗菌药物应用大国，目前多数抗菌药物已有很高的耐药率。如果根除Hp大范围地应用抗菌药物，可能会使抗菌药物普遍耐药的问题“雪上加霜”，在实施根除Hp预防胃癌策略前，需要慎重考虑这一问题。

三、目前国际上根除Hp预防胃癌的新动向

日本是目前世界上胃癌发病率最高的国家，他们为了提高根除Hp预防胃癌的疗效，修改了根除Hp预防胃癌的指征，将内镜证实的Hp感染慢性胃炎(包括萎缩性和非萎缩性胃炎)作为根除指征[17]。2014年在日本京都举行了相关国际会议，提出了京都全球共识(Kyoto Global Consensus)，将Hp诱导的胃炎(Hp-induced gastritis)作为根除指征(共识待发表)。诺贝尔医学奖得主Warren 教授是病理学家，他早就指出，几乎所有Hp感染者均存在组织学胃炎。为此可以用Hp感染来推测存在的Hp诱导的胃炎。如果这样，根除指征又将进一步扩大，因为不需要内镜检查，仅检测Hp就可实施根除治疗。

IARC于2013年再次召开会议，号召与胃癌作斗争，提出根除Hp预防胃癌的人群干预应根据当地条件，在评估可行性、疗效和不良后果后进行实施[18]。这一提法显然不如上述观点“激进”，考虑到了根除Hp预防胃癌策略实施中的困难。

四、结语

Hp感染是肠型胃癌发生的先决条件，但感染者中仅<1%的人发生胃癌，环境因素和遗传因素在胃癌的发生中也起重要作用。如果对所有Hp感染者均进行根除治疗，可望获得预防胃癌的最佳效果，国外根除Hp预防胃癌的一些观点和经验值得我们借鉴。但根除Hp预防胃癌的费用-效益(cost-effectiveness)需要根据当地情况进行评估[19-20]。我国人口众多，Hp感染率颇高，胃癌发病率地区差异大，大规模根除治疗预防胃癌的费用、确切效果、不良后果等尚待全面评估。

参考文献

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(2014-12-24收稿)

摘要胃癌仍是我国最常见的恶性肿瘤之一。幽门螺杆菌感染是肠型胃癌发生的先决条件，其根除可降低胃癌发生危险性。但幽门螺杆菌感染者中最终仅<1%的患者发生胃癌，环境因素和遗传因素在一些患者中起重要作用。根除幽门螺杆菌作为胃癌一级预防策略已被提出。但是，是普遍筛查幽门螺杆菌感染和治疗所有阳性者，还是根据当地条件，在评估可行性、疗效和不良反应后进行实施尚有争议。基于我国情况，当前似乎采取后一种策略更加妥当。

关键词幽门螺杆菌；胃肿瘤；根除；一级预防

Eradication ofHelicobacterpylorifor Prevention of Gastric Cancer: Hope and Perplexity

LIUWenzhong.DivisionofGastroenterologyandHepatology,RenJiHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai(200001)

AbstractGastric cancer is one of the most common malignancies in our country. Helicobacter pylori (Hp) infection is a prerequisite for intestinal type gastric cancer, and eradication of Hp can reduce the risk of gastric cancer. However, gastric cancer is finally developed only in less than 1% of subjects with Hp infection. Environmental factors and genetic factors play an important role in some of the patients. Eradication of Hp for prevention of gastric cancer as a primary prevention strategy has been proposed. However, whether we should carry out population-based screening for Hp infection and treat all the positive cases or implementing this strategy in accordance with local conditions after assessing the feasibility, efficacy and adverse reactions remains to be controversial. Based on the conditions in our country, at present, the latter seems to be more appropriate.

Key wordsHelicobacter pylori；Stomach Neoplasms；Eradication；Primary Prevention

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2015.01.002