微小核糖核苷酸146a在相关皮肤病中的研究进展

李晓 古桂雄 李巍

微小核糖核苷酸146a在相关皮肤病中的研究进展

李晓 古桂雄 李巍

微小核糖核苷酸是一种非编码单链小分子RNA，大小约为20～22个核苷酸，可以通过转录后水平来调控基因的表达。微小核糖核苷酸-146a是微小核糖核苷酸家族成员之一，参与细胞增生、免疫、炎症、肿瘤等多种生物学过程。研究表明，微小核糖核苷酸-146a与多种皮肤病相关，如黑素瘤、银屑病、系统性红斑狼疮、皮肤光老化等。概述微小核糖核苷酸-146a的生物合成、作用机制及其在相关疾病中的研究进展。

微RNAs；黑色素瘤；红斑狼疮，系统性；银屑病；细胞衰老

微小核糖核苷酸（microRNA，miRNA）是近年来发现的一种内源性非编码单链小RNA分子，大小约为20～22个核苷酸，普遍存在于动植物体内，具有高度进化保守性、时序性、组织特异性及基因簇集现象。目前，microRNA数据库“miRBas”中大约收录了1 000种人类的miRNA，不同miRNA参与调控至少30%的人类蛋白编码基因和大约60%的mRNA［1］。研究表明，miRNA参与细胞增殖、免疫、炎症、肿瘤等多种生物学过程。miRNA-146a主要表达于T细胞、B细胞、单核细胞及巨噬细胞等，在感染、免疫及自身免疫等病理状态下可能发挥调控作用。

1 miRNA-146a的结构和功能

miRNA-146是miRNA家族中的一员，包括两个进化保守的 miRNA基因：miRNA-146a和miRNA-146b。miRNA-146是第一个被发现在免疫系统中具有调节作用的miRNA，在炎症反应和固有免疫中发挥作用，参与了黑素瘤、银屑病、系统性红斑狼疮（SLE）和皮肤光老化等多种疾病的发生发展。在人类中，miRNA-146a定位于第5号染色体LOC285628基因的第2个外显子区，miRNA-146b定位于第10号染色体上，两者的成熟序列仅在3′端存在两个碱基的差异，两者的功能大致相同。miRNA-146a通过作用于Toll样受体信号通路对免疫和炎症反应的调节发挥作用，其在自身免疫反应中的靶目标有靶细胞表面的肿瘤坏死因子（TNF）相关因子 6（TRAF6）、白细胞介素（IL）1受体相关激酶 1（IRAK1）、IL-8、CCL/单核细胞趋化蛋白 2（MCP2）［2］。

另外，TNF-α、脂多糖和IL-1等炎症因子通过核因子κB依赖的途径可以促进miRNA-146a生成，miRNA-146a与靶细胞表面的 TRAF6和IRAK1结合，下调其表达，从而减少IFN-α、IL-6、IL-8、IL-1 的表达，参与炎症与免疫反应［3］。

2 miRNA-146a与黑素瘤

黑素瘤恶性程度极高，尽管早期的黑素瘤可通过手术切除而获得痊愈，但黑素瘤很容易发生早期转移，且转移性黑素瘤大部分对放疗和传统化疗药物不敏感，预后较差。以往的研究表明，miRNA-146a参与细胞增殖、凋亡、转移、侵袭等肿瘤发生发展相关的生物学过程。近年研究发现，miRNA-146a的表达量在人皮肤黑素瘤组织中增加，在人黑素瘤细胞系中却未增加［4］，提示组织培养诱导适应过程，可能导致miRNA-146a表达损失。miRNA-146a的表达受微小转录因子调控。同时有研究发现，miRNA-146a通过作用于Numb的mRNA可以增加小鼠黑素瘤细胞的增殖能力，Numb是Notch信号的抑制因子［5］。Pre-miRNA-146a基因 rs2910164 位点 G 等位基因频率升高可能是导致pre-miRNA-146a基因表达升高以及黑素瘤发生发展的危险因素［5-6］。

3 miRNA-146a与SLE

SLE是一种多系统多器官的自身免疫性疾病，以大量自身抗体的产生、补体激活和免疫复合物沉积为特征，被认为是自身免疫性疾病的原型。现行的治疗大多是基于非特异性的免疫抑制剂。Dai等［7］首次提出，miRNA作为SLE的诊断标志，是参与SLE发病机制相关的重要因子之一。在SLE发病机制中，Ⅰ型干扰素通路的异常活化起重要作用。Ⅰ型干扰素主要由浆细胞样树突细胞（pDC）产生。STAT-1、人干扰素调节因子 （IRF）5、IRAK1 和TRAF6作为miRNA-146a的靶基因，参与调控Ⅰ型干扰素及其下游通路，miRNA-146a通过调节这些因子从而抑制Ⅰ型干扰素通路。miRNA-146a在SLE患者体内低表达，相应其靶点IRAK1和TRAF6高表达，可引起Ⅰ型干扰素通路异常活化，导致自身抗体的产生。miRNA-146a低表达与SLE等位基因G有关，该等位基因可降低转录因子ETS-1与蛋白质的亲和力。ETS-1是SLE易感基因［8］。但有研究表明，miRNA-146a在狼疮肾炎患者的肾小球内高表达，且其表达量与肾小球滤过率有关［9］。随着miRNA-146a在SLE中作用机制的深入研究，miRNA-146a有望成为调控SLE患者干扰素通路的新靶点。

4 miRNA-146a与银屑病

miRNA在表皮细胞的生长、凋亡、分化和形态发展的过程中起调控作用，然而对其特异性表达和作用机制知之尚少。银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病，以炎症细胞渗入表皮和角质形成细胞异常增殖为特征，其发病机制包括遗传改变、环境因素以及表皮和免疫系统之间的复杂联系。Sonkoly等［10］采用实时荧光定量PCR的方法对银屑病患者和健康人体不同组织中的miRNA-146a等表达谱进行分析比较，结果显示，miRNA-146a在银屑病皮损中表达量较健康人体皮肤明显增加，其相关机制是上调的miRNA-146a通过对T细胞的调节作用抑制过度的慢性炎症反应。miRNA-146a是核因子κB依赖基因，miRNA-146a的过表达参与调节了核因子κB激活所抑制的TNF-α诱导的凋亡。作为miRNA-146a的靶点，TRAF-6和IRAK1与TNF-α通路有关，提示该通路在银屑病炎症中发挥作用是银屑病致病机制之一。用TNF-α治疗银屑病后，血清中miRNA-146a表达量减少。miRNA-146a在银屑病患者外周血中表达量明显上升，外周血单个核细胞（PBMC）中，miRNA-146a量也平行升高，其表达量与进展期银屑病持续时间有关［11］。但有学者表明，寻常性银屑病患者血清中miRNA-146a表达减少，并指出联合检测miRNA-146a和miRNA-203水平有助于寻常性银屑病的诊断［12］。银屑病关节型与IRAK1 rs3027898 多态性有关［13］。在病变皮损中，角质形成细胞和免疫浸润细胞起着相互协调作用，然而皮肤固有细胞和免疫浸润细胞间分子水平复杂的调控网络及miRNA-146a在银屑病中的作用机制尚待进一步研究。

5 miRNA-146a与皮肤光老化

皮肤光老化主要是紫外线照射所致老化。长波紫外线（UVA，320～400 nm）是导致皮肤光老化产生的主要环境因素，其辐射穿透力较强，可达到真皮层而引起细胞损伤和细胞外基质破坏，从而导致皮肤光老化产生，成纤维细胞是真皮中主要的细胞成分，也是UVA辐射作用的主要靶点，成纤维细胞出现的衰老特征性改变在皮肤光老化过程中起重要作用。研究表明，miRNA-146a在中波紫外线（UVB，290～320 nm）诱导的小鼠皮肤急性光损伤中出现了下调［14］，在UVA照射后的光老化细胞中表达也下调［15］。在UVA连续照射造成人原代皮肤成纤维细胞光老化的模型中，研究者通过转染miRNA-146a慢病毒提高了成纤维细胞内miRNA-146a的表达水平后，老化相关蛋白的表达水平较单用UVA处理组相比，有显著降低［16］。

综上所述，miRNA-146a在黑素瘤、SLE、银屑病和皮肤光老化的发生发展中发挥调控作用。通过研究miRNA-146a在相关疾病中的具体机制，有助于了解疾病的发病机制。

［1］ Chan EK,Ceribelli A,Satoh M.MicroRNA-146a in autoimmunity and innate immune responses ［J］.Ann Rheum Dis,2013,72（Suppl 2）:ii90-95.

［2］ Labbaye C,Testa U.The emerging role of MIR-146A in the control of hematopoiesis,immune function and cancer ［J］.J Hematol Oncol,2012,5（1）:13.

［3］ Taganov KD,Boldin MP,Chang KJ,et al.NF-kappaB-dependent induction ofmicroRNA miR-146,an inhibitortargeted to signaling proteins of innate immune responses ［J］.Proc Natl Acad Sci USA,2006,103（33）:12481-12486.

［4］ Philippidou D,Schmitt M,Moser D,et al.Signatures of microRNAs and selected microRNA target genes in human melanoma［J］.Cancer Res,2010,70（10）:4163-4173.

［5］ Forloni M,Dogra SK,Dong Y,et al.miR-146a promotes the initiation and progression of melanoma by activating Notch signaling［J］.Elife,2014,3:e01460.

［6］ Yamashita J,Iwakiri T,Fukushima S,et al.The rs2910164 G＞C polymorphism in microRNA-146a is associated with the incidence of malignant melanoma ［J］.Melanoma Res,2013,23（1）:13-20.

［7］ Dai Y,Huang YS,Tang M,et al.Microarray analysis ofmicroRNA expression in peripheral blood cells of systemic lupus erythematosus patients［J］.Lupus,2007,16（12）:939-946.

［8］ Ma X,Liu Q.MicroRNAs in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus.Int J Rheum Dis,2013,16（2）:115-121.

［9］ Lu J,Kwan BC,Lai FM,et al.Glomerular and tubulointerstitial miR-638,miR-198 and miR-146a expression in lupus nephritis［J］.Nephrology （Carlton）,2012,17（4）:346-351.

［10］ Sonkoly E,Wei T,Janson PC,et al.MicroRNAs:novel regulators involved in the pathogenesis of psoriasis?［J/OL］ .PLoS One,2007,2 （7）:e610 ［2007-11-11］.http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0000610.

［11］ Koga Y,Jinnin M,Ichihara A,et al.Analysis of expression pattern of serum microRNA levels in patients with psoriasis［J］.J Dermatol Sci,2014,74（2）:170-171.

［12］ Chatzikyriakidou A,Voulgari PV,Georgiou I,et al.The role of microRNA-146a （miR-146a） and its target IL-1R-associated kinase （IRAK1） in psoriatic arthritis susceptibility［J］.Scand J Immunol,2010,71（5）:382-385.

［13］ Pivarcsi A,Meisgen F,Xu N,et al.Changes in the level of serum microRNAs in patients with psoriasis after antitumour necrosis factor-α therapy［J］.Br J Dermatol,2013,169（3）:563-570.

［14］ Helfrich YR,Sachs DL,Voorhees JJ.Overview of skin aging and photoaging［J］.Dermatol Nurs,2008,20（3）:177-183.

［15］ Hua LJ,Li W,Zhou BR,et al.Expression of microRNA146a in ultraviolet B （UVB）-damaged mouse skin［J］.Chin J Dermatol,2011,44（4）:267-270.

［16］ Li W,Zhou BR,Hua LJ,et al.Differential miRNA profile on photoaged primary human fibroblasts irradiated with ultraviolet A［J］.Tumour Biol,2013,34（6）:3491-3500.

上海市第九人民医院举办现代激光技术在皮肤美容方面的应用研究和微创注射美容技术新进展学习班通知

上海交通大学医学院附属第九人民医院定于2015年4月19-26日举办“现代激光技术在皮肤美容方面的应用研究”学习班和“微创注射美容技术新进展”继续教育学习班。学习期满授Ⅰ类学分10分。

授课内容：①现代激光技术在皮肤美容方面的应用研究：激光治疗色素性、血管性疾病，激光脱毛，激光治疗瘢痕，皮肤年轻化的生物、物理、化学、手术治疗。均邀中外专家讲课。4月19日报到，4月20-23日授课；②微创注射美容技术新进展：肉毒素在医学美容中的应用、皮肤填充剂在医学美容中的应用、其他注射美容技术在医学美容方面的应用、注射美容与其他美容技术的联合应用。学习班邀请国外及港台专家授课，还有示教及学员实践机会。4月22日报到，23-26日授课，26日示教实操（费用另收）。费用：现代激光技术在皮肤美容方面的应用研究学费1 800元，微创注射美容技术新进展学费3 000元。同时参加二个学习班可享受优惠，共4 000元。以上费用均不包括注射美容学习班的操作费6 000元。住宿统一安排，费用自理。联系地址：邮编200011，上海制造局路639号，上海交通大学医学院附属第九人民医院，联系人：朱玉兰021-53077807，孙月娣021-53591353，Email：cjasyd@online.sh.cn，传真：021-53591353。

《皮肤美容化妆品制剂手册》第二版邮购消息

《皮肤美容化妆品制剂手册》由马振友主编，2015年1月中医古籍出版社出版，大32开，768页，精装。该书详细介绍了皮肤中药外用制剂、美容外用制剂、生鲜剂和化妆品的概述。介绍145种中药，388种化学原料药辅料；分别叙述245种中药外用制剂，249种皮肤美容化学外用制剂，100种特殊用途化妆品的商品处方，36种生鲜药制剂的制法、适应证、用法。可作为皮肤科、美容科、日化工业的医疗、医药、科研工作者的参考书，医药院校学生制剂教学用书，也作为7月份在苏州举办的全国皮肤美容化妆品制剂研修班教材。定价：78元，皮肤科原料邮购目录备索。邮购地址：吉林省梅河市马振友皮肤病研究所，0435-4222180。

MicroRNA-146a in related dermatoses

Li Xiao,Gu Guixiong,Li Wei.Affiliated Children′s Hospital of Soochow University,Suzhou 215003,China

MicroRNAs （miRNAs） are a group of small non-coding single-stranded RNAs of 20 － 22 nucleotides （nt） in length,and can regulate gene expressions at post-transcriptional level.miRNA-146a,a member of the miRNA family,participates in various biological processes such as cellular proliferation,immunity,inflammation,neoplasms,etc.Researches have revealed that miRNA-146a is associated with multiple dermatoses,such as melanoma,psoriasis,systemic lupus erythematosus and skin photoaging.In this review,the authors summarize latest progress in biosynthesis and action mechanisms of miRNA-146a as well as its roles in relevant diseases.

MicroRNAs;Melanoma;Lupus erythematosus,systemic;Psoriasis;Cell aging

s:Gu Guixiong,Email:szggx000@163.com;Li Wei,Email:carfield1981@126.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.02.014

国家自然科学基金（81301380）；江苏省自然科学基金（BK2012168）

215003苏州大学附属儿童医院

古桂雄，Email：szggx000@163.com；李巍，Email：carfield1981@126.com

本文主要缩写：miRNA：微小核糖核苷酸，TRAF6：肿瘤坏死因子相关因子6，IL：白细胞介素，IRAK1：受体相关激酶1，IRF：人干扰素调节因子

2014-04-29）