全身播散性胎传梅毒死亡一例

吴运芹 李贵南 陈卫坚 李军 马金霞

·论著·

全身播散性胎传梅毒死亡一例

吴运芹 李贵南 陈卫坚 李军 马金霞

患儿男，66 h。全身皮肤轻度黄染，有散在性红色皮疹，压之褪色。血清学检查示梅毒螺旋体明胶凝集试验阳性；梅毒螺旋体-IgM阳性，诊断为胎传梅毒。腰穿脑脊液检查及四肢长骨X线片不支持神经梅毒及骨梅毒。给予患儿水剂青霉素正规治疗14 d后，出现大便带血丝，反复发热，调整抗生素用药无效，最后弥散性血管内凝血，多器官功能损害死亡。尸检证实多器官组织中可见梅毒感染引起的炎症病变，以树胶样肿（梅毒瘤）、小血管炎为主要病理改变。银染色示，肝、肺等组织均可检查到梅毒螺旋体。母孕4个月时检查发现梅毒抗体阳性，未予青霉素正规治疗。

梅毒，先天性；新生儿；青霉素类；尸体解剖

胎传梅毒（CS）又称先天性梅毒，是梅毒螺旋体（Tp）经胎盘进入胎儿血液循环所致的感染性疾病，类似于成人Ⅱ期梅毒，但CS内脏损害更为严重。目前，注射用青霉素仍是各期梅毒的首选治疗药物，但正规治疗后CS患儿仍可出现快速血浆反应素环状卡片试验（RPR）滴度不降或者下降缓慢，考虑复发或再感染予再次正规驱梅治疗。本例患儿给予青霉素正规治疗，仍感染扩散，多器官功能衰竭死亡，尸检提示全身播散性梅毒。

1 病历资料

患儿男，胎龄39+2周顺产出生，入院日龄66 h。出生时无窒息史，胎盘、脐带无异常，未接种疫苗。母孕4个月时检查发现梅毒抗体阳性，未给予青霉素正规治疗。

体检：体温36.7℃，心率 143次，呼吸43次，体重3.91 kg，反应好。全身皮肤轻度黄染，有散在性红色皮疹，压之褪色；前囟平软，大小1.5 cm×1.5 cm。双肺呼吸音粗，无啰音。心律齐，无杂音。腹稍隆软，肝脏右肋下1.5 cm，质地软，脾肋下未及，肠鸣音正常。男性外阴无畸形。四肢无水肿及硬肿，肌张力正常。

实验室检查：血白细胞 20.36×109/L（参考值5×109/L～25×109/L），中性粒细胞 0.67，淋巴细胞0.17，血红蛋白 191 g/L，血小板 346×109/L；肝肾功能、心肌酶、电解质均正常；血培养阴性；血气分析正常；甲苯胺红不加热血清试验（TRUST）阴性，梅毒螺旋体明胶凝集试验（TPPA）阳性（1 ∶80），梅毒螺旋体IgM阳性；HIV抗体检测阴性。脑脊液检查：淡黄色，细胞数10×106/L，白细胞6×106/L，总蛋白0.53 g/L，脑脊液梅毒全套阴性。头颅彩色超声：脑实质回声增强（PVEⅡ度）；双侧室管膜下囊肿，脉络丛不光滑。脑干听觉诱发电位示双侧听力损伤，双侧Ⅴ波潜伏期延长，双侧Ⅲ～Ⅴ间期延长，Ⅰ～Ⅲ间期延长，Ⅰ～Ⅴ间期延长。四肢长骨X线片未见异常。胸部X线片示肺炎。

入院诊断：CS。

治疗经过：给予青霉素每次5万U/kg，每12小时1次，7 d后改为每次5万U/kg，每8小时1次。第14天出现大便带少量血丝，大便检查未见明显异常。住院17 d出现发热，体温37.9℃～38.6℃，大便转为黄糊便。青霉素治疗17 d后停用，改为头孢曲松每次 80 mg/kg，每天1次、夫西地酸钠每次7 mg/kg，每8小时1次，治疗5 d无好转，又改用美罗培南每次15mg/kg，每8小时1次，用3 d；万古霉素每次15 mg/kg，每8小时1次，用3 d；氟康唑每次6 mg/kg，每天1次，用3 d等抗感染等治疗，患儿一直有发热，体温最高39.4℃，C反应蛋白121 mg/L（参考值0～8 mg/L），血气分析pH7.22，PCO236 mmHg，PO264 mmHg，HCO314 mmol/L，剩余碱-12 mmol/L，免疫全套正常，骨髓检查示骨髓增生明显活跃，粒系增生明显活跃，早、中幼粒增加。杆状及分叶核可见中毒颗粒。多次骨髓培养，血高渗、普通培养，血真菌培养、大便培养均为阴性。住院第29天出现腹胀，肠鸣音消失，肝脾增大，采血部位难止血，DIC全套示：3P试验（+），纤维蛋白降解产物（+），D二聚体（+）；凝血全套示：凝血酶原时间 85.5 s（参考值10～14 s），活化部分凝血酶时间 ＞180 s（28～48 s），血浆纤维蛋白原 ＜600 mg/L（1 700～4 500 mg/L）；凝血时间39.5 s（14～19 s）。肝功能示总胆红素 106.3 μmol/L（参考值3.40 ～ 17.10 μmol/L）；直接胆红素 73.43 μmol/L（0 ～ 6.0 μmol/L）；总蛋白30.83 g/L（50 ～ 80 g/L），白蛋白 19.93 g/L（30 ～50 g/L）；丙氨酸转氨酶 443.89 U/L（0 ～ 40 U/L）；天冬氨酸转氨酶587.26 U/L（0～40 U/L）；总胆汁酸 33.25 μmol/L（0 ～ 9.67 μmol/L）；心肌酶及肾功能正常。血白细胞8.7×109/L，中性粒细胞0.34，淋巴细胞0.62，血红蛋白50 g/L，血小板9×109/L。全身瘀点，瘀斑，输同型血浆、浓缩红细胞补充凝血因子，纠正贫血，甲泼尼龙每次1 mg/kg，每8小时1次；肝素钠每次0.5 mg/kg，每6小时1次，抗凝、抑制炎症反应等治疗仍无好转，少尿，住院30 d因弥漫性血管内凝血、多系统器官功能衰竭抢救无效死亡。

图1 肺组织多灶区域组织病理：可见结节状坏死灶，坏死灶周围可见淋巴细胞、浆细胞、多核巨细胞浸润（梅毒瘤，HE×100）

图2 肺组织银染色：可见梅毒螺旋体（银染色×1 000）

最后诊断：①CS；②新生儿败血症（临床诊断）；③重症肺炎并呼吸衰竭；④DIC；⑤多系统器官功能损伤（肝、肾、血液）；⑥新生儿肠炎；⑦双侧听力损伤；⑧新生儿脑病；⑨代谢性酸中毒（中度）；⑩重度贫血。

2 尸检结果

多器官组织中可见梅毒感染引起的炎症病变，以树胶样肿（梅毒瘤）、小血管炎为主要病理改变。心、肝、脾、肺、肾、胰、脑、肠系膜淋巴结等脏器受损害。肺与肝脏病变最为严重，肺组织基本呈实性变，肝细胞大部分坏死，两脏器中可见多灶梅毒瘤（图 1）。银染色（Warthin-starry）法：肝、肺等组织均可见黑褐色梅毒螺旋体（图2）。

组织病理诊断：①CS致多脏器受损害：心、肝、脾、肺、肾、胰、脑、肠系膜淋巴结等受累。肝、脾、肺多脏器内梅毒瘤形成；②重症肺炎、肺实变；③脑水肿、脑膜、脑实质小血管炎。

3 讨论

CS主要通过血源传播，一般发生在妊娠16周以后。妊娠期梅毒不但引起严重的产科并发症（如早产、流产等），而且会引起严重的CS。本文患儿母孕4个月时检查发现梅毒抗体阳性（TRUST阳性，TPPA为阳性，梅毒螺旋体IgM阳性），未予青霉素正规治疗，故而引起患儿严重的CS。CS常累及全身多系统和脏器，被感染的婴儿出生时出现临床症状者仅40%，约60%.无症状，常于生后数周或数月内发病。本文报道的病例，在青霉素正规治疗的过程中，病情出现变化，最终尸检示CS致多脏器受损害，分析原因如下。

3.1 青霉素剂量不够、剂型不合适：青霉素治疗梅毒的主要机制是阻止梅毒螺旋体细胞壁的再生和修复，阻断其繁殖，梅毒螺旋体的繁殖周期约30～33 h，因此，青霉素的有效浓度（0.03 U/ml）必须维持7～10 d后，才能彻底杀灭体内的梅毒螺旋体［1］。但水剂青霉素吸收迅速，排泄也快，半衰期仅为半小时，一般的注射次数无法达到维持上述的有效血清浓度，应用水剂青霉素治疗、疗程不足和疗程不规则常导致三期梅毒发生。在成人一般不主张用水剂青霉素治疗神经梅毒以外的各期梅毒（因长效青霉素较难通过血脑屏障）［2］。对于新生儿，推荐使用水剂青霉素每天10万～15万U/kg，最初7 d为每天10万U/kg，分 2次肌内注射或静脉滴注，之后15万U·kg-1·d-1，分3次，共10～14 d，也可使用普鲁卡因青霉素或苄星青霉素肌内注射［3］。本例患儿我们选用水剂青霉素，静脉滴注每次持续时间为1 h。对于TPPA阳性，尤其是TP-IgM阳性的患儿，水剂青霉素的剂量及间隔时间有可能难以维持足够的血药浓度杀灭梅毒螺旋体，1 h内给药，药物能够形成峰值，但很快排泄掉，有可能达不到有效的治疗浓度。

3.2 青霉素疗程不够：在成人，已有晚期梅毒青霉素治疗疗效欠佳的报道，其疗程相对较长，往往需要用药3个月以上才能达到较为理想的疗效。而新生儿尚未见到这方面的报道［4］。目前推荐的新生儿梅毒青霉素疗程，除外神经梅毒，一般是10～14 d，疗程完成后须在 2、4、6、9、12个月追踪观察血清学试验［3］。本例患儿腰穿脑脊液结果不支持神经梅毒，但目前尚无诊断神经梅毒的金标准，一次脑脊液检查是否仍不能除外神经梅毒？新生儿机体免疫力低，是否存在假阴性而需反复复查脑脊液？由于临床上已完成第一阶段的青霉素疗程，根据目前的诊疗方案，暂不需复查梅毒全套，故在病情变化加重时，一直考虑继发其他病原菌的感染，治疗后期主要使用的是针对革兰阳性菌及真菌感染的药物，而没有考虑梅毒感染的扩散。住院30 d没有复查梅毒血清学试验，从而贻误了治疗时机，这是应该吸取的教训。对于TPPA阳性，TP-IgM阳性的患儿是否应该出院前复查？什么情况下考虑延长治疗疗程？还需进一步探讨。

3.3 二重感染：该患儿抗生素长时间使用，在青霉素使用过程中出现病情变化，需考虑合并其他病原菌感染。尤其是治疗后期出现发热，而梅毒较少引起发热。虽然患儿病情变化后多次复查血高渗、普通培养，真菌培养，骨髓培养，大便培养均未见病原菌，但可能与抗生素的使用有关，还是不能完全排除其他病原菌感染。因继发其他病原菌感染，机体免疫力进一步降低，潜伏在机体的梅毒螺旋体可再次大量繁殖播散，对各个器官造成严重损害。

3.4 青霉素耐药：尽管青霉素治疗梅毒失败的报告并不少见，但迄今为止尚无梅毒螺旋体对青霉素耐药的记录［5］。大多数通过血清学方法确定的治疗失败被认为是由于再感染或治疗后非螺旋体抗体滴度下降，而不是由于少见的复发。然而目前梅毒螺旋体流行病学分型的分子方法很难区分再感染和复发［6］。虽然青霉素治疗梅毒超过60年，但仍缺乏对青霉素耐药的记录，表明青霉素耐药的发生很可能需要一个多级突变过程，其发生的可能性与引起大环内酯类耐药的点突变相比要少见，但不能保证不会出现耐药性［7］。患儿尸检提示全身播散性梅毒，组织银染色亦发现梅毒螺旋体，提示患儿死亡时梅毒感染未得到控制，故亦需警惕梅毒螺旋体对青霉素耐药的可能机制。

总之，本例患者经胎传梅毒常规治疗失败，通过分析可能的原因，提醒临床医生对胎传梅毒的治疗应提高警惕。对于新生儿胎传梅毒青霉素的使用疗程，不同剂型、剂量的选择，不良反应的观察，疗效追踪等均需进行深入研究，进一步探讨治疗及疗效评估方案。

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Disseminated congenital syphilis：a case report

Wu Yunqin*,Li Guinan,Chen Weijian,Li Jun,Ma Jinxia.*Department of Neonatology,Hunan Children′s Hospital,Changsha 410007,China

Li Guinan,Email:172605814@163.com

A 66-hour-old male neonate presented with generalized slight skin xanthochromia and scattered erythematous skin eruptions that faded with pressure.Serological testing revealed a positive Treponema pallidumagglutination （TPPA） test and positive anti-Treponema pallidumIgM antibodies.The patient was diagnosed as congenital syphilis.Neither the results of lumbar puncture and cerebrospinal fluid analysis nor those of X-ray examination of limb long bones supported the diagnosis of neurosyphilis or osseous syphilis.The patient presented with bloody stools and recurrent fever after regular treatment with aqueous penicillin for 14 days.Changes of antibiotics resulted in no improvement.Finally,the patient died of disseminated intravascular coagulation （DIC） and multi-organ functional impairment.Autopsy examination revealed inflammatory pathological changes caused by syphilitic infection in multiple organs and tissues,with gumma （gummatous syphilis） and polyangitis as the main pathological changes.Treponema pallidumwas detected in liver and lung tissues by silver staining.His mother was found to be positive for anti-Treponema pallidumantibodies in the fourth month of pregnancy,but

no regular treatment with penicillin.

Syphilis,congenital;Newborn;Penicillins;Autopsy

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.02.003

410007长沙，湖南省儿童医院新生儿科（吴运芹、李贵南、李军、马金霞），病理科（陈卫坚）

李贵南，Email:172605814@163.com

2014-02-16）