局限性硬皮病发病机制的研究进展

鲁佳莹 吴文育

局限性硬皮病发病机制的研究进展

鲁佳莹 吴文育

局限性硬皮病是一种以局部皮肤及皮下组织纤维化为特征的疾病。病因不明，发病机制可能涉及小血管的损伤、T细胞的活化以及结缔组织生成增加等多个过程。T细胞活化释放各种细胞因子，趋化因子，主要包括肿瘤坏死因子α、转化生长因子β、可溶性白细胞介素受体2和可溶性白细胞介素受体6等。血管内皮细胞的损伤也可介导纤维化相关的细胞因子释放。局限性硬皮病和系统性硬皮病在发病机制上有一定的区别和联系，概述局限性硬皮病发病机制的最新进展。

硬皮病，局限性；硬皮病，系统性；细胞因子类；趋化因子类

局限性硬皮病（LSC），也称硬斑病，病因不明，可能与感染、药物、化学物品、恶性肿瘤、创伤、遗传因素、自身免疫、激素水平等有关。病变通常仅累及皮肤，但有时也可累及皮下组织，例如，脂肪、肌肉、骨骼，少部分病例可出现内脏器官的损害［1］。皮损表现为躯干，四肢，面部等处色素减退斑。斑块的大小及皮损的分布因人而异，有些皮损可引起面部畸形，若硬皮病累及关节，可引起活动障碍。临床上将局限性硬皮病分为点滴型硬皮病、泛发型硬皮病、线状硬皮病和深部硬皮病［2-3］。现将对LSC的发病机制及其研究进展做阐述，并比较其与SSC发病机制的区别与联系。

1 发病机制

LSC的具体发病机制至今尚未明确。根据以往文献报道，LSC的发病机制主要包括：小血管损伤、T细胞活化以及结缔组织生成增加［4］。

疾病早期病理过程主要是皮损处小血管的变化，包括血管内皮细胞受损，随后黏附分子和趋化因子表达上调，以及皮损处小血管血流量明显减少。黏附分子促使多种炎症因子包括CD4+T细胞，单核巨噬细胞以及嗜酸性粒细胞等通过内皮进入真皮内，这些抗原提呈细胞具有产生自身抗原的可能性，导致机体产生自身抗体。内皮细胞的损伤不仅可介导局部炎症因子的活化，还可导致促进纤维化的细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF）α，白细胞介素（IL）1α，转化生长因子（TGF）β及趋化因子等的释放。这些细胞因子及趋化因子可导致纤维增生以及细胞外基质的沉淀增加［5］。

许多自身免疫性疾病，包括硬皮病都与辅助性T细胞（Th）及其释放的细胞因子有关。研究证明，在SSC的发病过程中Th2细胞及其细胞因子占主导地位，然而，在对LSC的研究中发现，Th1、Th2、Th17及其细胞因子占有同等重要的地位。通常认为，Th1细胞释放IL-2、IFN-γ和TNF-α，并且被IL-2和IL-12活化。Th2细胞被IL-4活化并产生IL-4、5、10、13。Th17细胞改变了LSC发病机制中经典的Th1/Th2细胞平衡破坏的理论。Th17细胞主要产生IL-17、21、22，IL-1、6、23 以及 TGF-β［6］。

1.1 TNF-α：是由Th1细胞产生的一种促炎症及免疫调节细胞因子，在组织纤维化的过程中起重要作用。有学者调查了45例LSC患者（女33例，男12例），根据不同的亚型分为3组，同时调查20例健康成年人，平衡了年龄及性别等混杂因素。血清ELISA分析结果显示，在LSC患者中有24%血清TNF-α水平升高，对照组中未见明显的TNF-α水平升高。且在不同的亚型中，泛发型硬皮病以及线状硬皮病TNF-α升高较点滴型硬皮病明显。同时，TNF-α与血清抗组蛋白抗体、抗单链DNA抗体、IL-6水平呈正比。硬皮病皮损数目以及患者肌肉受累的概率也和血清 TNF-α 水平呈正比［7］。Fukaya 等［8］也证实，TNF-α转化酶，一种在炎症反应中刺激TNF-α表达上调的酶，使硬皮病皮肤的Ⅰ型胶原基因表达上调，而且皮肤Ⅰ型胶原基因的表达可以被TNF-α转化酶抑制剂所抑制。

1.2 IL-6：是一个多功能的细胞因子，IL-6的信号传导通路被低氧诱导因子1α所调控，在SSC患者的活检组织中，可以检测到皮肤氧含量明显降低激发了低氧诱导因子1α的活性，促进纤维化的发生。此外，血流动力学的增加也可以抑制内皮细胞中IL-6的信号传导通路。而SSC患者中血流动力学明显减少，也是导致纤维化发生的一个重要原因［9］。Kitaba等［10］检测了用博来霉素诱导的硬皮病小鼠模型及对照组中小鼠血清IL-6水平，结果发现，硬皮病小鼠血清IL-6水平明显升高。用抗小鼠IL-6受体单抗干扰之后，硬皮病小鼠的皮肤硬化情况较前明显改善。

1.3 TGF-β：是原始T细胞向Th17细胞分化过程中产生的一种细胞因子。TGF-β主要表现为刺激成纤维细胞，使细胞外基质蛋白产生增加，如胶原蛋白，纤维连接蛋白。同时也是一种成纤维细胞的化学诱导因子，可抑制细胞外基质的凋亡［11］。在一项对55例儿童LSC患者的调查中，Uziel等［12］发现，LSC患者血清中，TGF-β水平较对照组明显升高。但是，与TNF-α不同的是，TGF-β的表达在LSC各亚型中的差异无统计学意义。Furuzawa-Carballeda等［13］发现，Ⅰ型胶原聚合物对下调LSC中TGF-β水平有显著影响，进一步研究可能会给硬皮病治疗带来新的突破。

1.4 可溶性IL-2受体以及可溶性IL-6受体：在LSC以及SSC患者的血清中，除细胞因子表达上调之外，可溶性IL-2受体以及可溶性IL-6受体表达也上调。细胞因子受体的表达由T淋巴细胞活化所致，进一步证实了在LSC及SSC发病过程中包含了Th1/Th2 细胞的表达失衡［14-15］。Nagaoka 等［16］研究了45例LSC患者，20例SSC患者以及20例健康对照。用ELISA方法测得LSC患者血清可溶性IL-2受体及可溶性IL-6受体浓度明显高于对照组，其中泛发型及线型患者浓度升高较点滴型多。

1.5 趋化因子配体5：在纤维化的过程中有促炎症趋化因子的表达上调。Gambichler等［17］在LSC患者的皮损活检标本中，通过实时定量PCR观察到实验组相对于对照组，趋化因子配体5/受激活调节正常T细胞表达和分泌因子，以及趋化因子受体7（CCR7）mRNA表达有明显上调上调。

2 LSC与SSC发病机制的区别与联系

LSC和SSC的临床表现有很大的区别，从LSC发展为SSC的病例很少见。SSC患者最初的病理改变是血管内皮细胞功能失调，导致小血管损害以及一些黏附分子，细胞抗原的释放，引起炎症和自身免疫反应，血管内皮细胞损害的过程在LSC和SSC患者中均会发生［5］。LSC和SSC患者在血管内皮细胞损害这一阶段的发病机制基本相同。

SSC发病机制中，先天性和获得性免疫系统的激活非常重要。研究显示，Th比例失调，Th2＞Th1在组织纤维化过程中起重要作用［18］。很多研究只是证明了SSC发病机制中存在这种现象，研究已证实，来自LSC以及SSC的患者血清均高表达Th2细胞表面特异性抗原CD30［7］。然而，LSC与SSC患者体内的抗体却有所不同。SSC患者体内的抗体主要包括抗着丝点抗体，抗Scl-70抗体，抗RNA聚合酶抗体等，在LSC患者血清中均未被发现［19］。这些抗体与SSC患者并发肿瘤也有一定相关性。在LSC患者中发现了不一样的抗体，包括抗核抗体，抗单链DNA抗体，以及抗组蛋白抗体。这些抗体在SSC患者血清中含量则相对较低［20］。

纤维化是硬皮病最重要的特征，成纤维细胞的激活以及多种细胞因子如TGF-β、趋化因子导致了细胞外基质沉淀的增加。研究显示，LSC与SSC在组织纤维化的过程中有相似的发病机制［21］。

3 结语

近年来关于LSC的研究虽然取得了较大的进展，但确切的发病机制尚不明确。进一步的研究需要关注疾病发生过程中多种细胞因子，趋化因子的作用及其相互作用的复杂关系网络，以及LSC和SSC发病机制的区别与联系。对LSC发病机制的深入理解有助于寻找更有效的治疗方法。

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本刊常用缩写

本刊对一些大家比较熟悉的常用词汇允许直接用缩写，即第一次出现时，可以不标注中文，公布如下：

Pathogenesis of localized scleroderma

Lu Jiaying,Wu Wenyu.Department of Dermatology,Huashan Hospital,Fudan University,Shanghai 200040,China

Localized scleroderma is a chronic skin disease characterized by local fibrosis of skin and subcutaneous tissue.The etiology of localized scleroderma is unknown.Damage to small blood vessels,activation of T lymphocytes and overproduction of connective tissue may contribute to the pathogenesis of localized scleroderma.The activation of T lymphocytes can lead to the release of several kinds of cytokines and chemokines,including tumor necrosis factor-α,transforming growth factor-β,soluble interleukin-2 receptor,soluble interleukin-6 receptor,etc.Damage to vascular endothelial cells can also mediate the release of cytokines associated with fibrosis.Both differences and links exist between the pathogenesis of localized scleroderma and that of systemic scleroderma.The authors summarize latest progress in the pathogenesis of localized scleroderma.

Scleroderma,limited;Scleroderma,systemic;Cytokines;Chemotactic factors

Wu Wenyu,Email:wuwenyu@medmail.com.cn

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.02.011

200040上海，复旦大学附属华山医院皮肤科

吴文育，Email:wuwenyu@medmail.com.cn

本文主要缩写：LSC：局限性硬皮病，SSC：系统性硬皮病，IFN：干扰素，TNF：肿瘤坏死因子，IL：白细胞介素，TGF：转化生长因子

2014-04-04）