血清胱抑素C临床应用的研究进展

杨春华 杜荣花

半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(cystatin C)又称胱抑素C，是一种低分子蛋白质，人体内的有核细胞均可产生，其属于半胱氨酸蛋白酶抑制物的一种，具有产生速度和量恒定的特点，肾脏是其惟一的代谢途径。胱抑素C分子量小，能自由通过肾小球滤过膜，而且受性别、年龄、体重、饮食、肝功能变化和其他药物的影响较小，因此，血清胱抑素C的检测在临床，特别是肾脏疾病的诊断和治疗中，发挥着重要作用。近年来许多研究都认为，胱抑素C对肾功能的检测优于血清肌酐、尿素氮，是评价肾小球滤过率(GFR)的新的敏感指标［1］，能够较为准确的反映肾小球滤过率变化，是理想的内源性检测标志物。

1 胱抑素C的结构和生物学特性

人类第20号染色体上编码胱抑素C的基因，包含3个外显子，长度为4.3 kb，“tATA盒样”序列位于基因上游45～50核苷酸处。胱抑素C又称γ-后球蛋白及γ-微球蛋白，是一种分泌性、碱性非糖基化的小分子蛋白质，呈椭圆形，由120个氨基酸组成，分子量较低。胱抑素c基因在肝、肾、肠、胃、肺等被研究的组织或器官中均恒定表达［2］。

胱抑素C是一种半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白，能够强烈抑制组织蛋白酶B、H、I、木瓜酶、无花果酶等半胱氨酸蛋白酶。相关研究表明在1～60岁之间，胱抑素C在血液中表达稳定，正常机体内环境中带正电荷，且相对分子质量较小，代谢过程为经肾小球滤过，肾小管上皮细胞完全重吸收并在细胞内降解，此过程为单向不可逆的;同时肾小管上皮细胞也不向管腔内分泌胱抑素C。因此，其血清浓度主要由GFR决定。胱抑素C除了在生理条件下抑制内源性半胱氨酸蛋白酶的活性外，有研究认为胱抑素C还能够影响中性粒细胞的迁移，有抗原虫和病毒感染的功能。机体细胞内蛋白质前体的分离、蛋白质的转换、骨胶原的降解胱抑素C均有重要作用。肿瘤的侵袭和转移、炎症过程、某些神经性疾病等胱抑素C均可参与。半胱氨酸蛋白酶与其抑制物之间的平衡状态一旦失去，将有可能给机体带来病理损伤［3］。可见，胱抑素C在临床诊断和治疗中的应用是非常重要的，值得广泛推广。

2 血清胱抑素C的临床应用

2.1 GFR水平监测的理想内源性标志物 GFR指在单位时间内肾脏生成滤液的量，常人一般为125 ml/min。GFR不能直接通过仪器测定，而需要借助其他介质作为检测物进行评估，一般分为内源性和外源性标志物。内源性标志物包括血清胱抑素C、β-痕迹蛋白、β2-微球蛋白、血清尿素、肌酐等。外源性标志物包括碘海醇、菊粉等。通过外源性标志物来计算肾清除率被广泛应用并得到认同，但检测试剂盒仪器造价高，实验操作过程繁杂，需要具有丰富的经验排除干扰，同时检测中只用同位素标记物，对环境、对接触者具有放射性伤害;碘海醇测定需要特殊仪器设备;再加上受性别、年龄等因素的影响，尤其是无法实现危急患者的及时检测，进而限制其在临床的应用。内源性标志物是在评价肾小球滤过功能实验中最常用的指标。理想的内源性标志物应具有以下特点:(1)肾小球滤过自由;(2)没有肾外清除;(3)肾小管不分泌、不重吸收;(4)生成率稳定;(5)血浓度稳定，不结合蛋白，其他病理变化不影响。目前常用的检测指标为血清尿素、肌酐、内生肌酐清除率。

有人曾对胱抑素C、尿素氮、肌酐和GFR作了相关性实验分析，显示三者与GFR呈负相关，其相关系数分别为:－0.840(P ＜0.01)、－0.668(P ＜0.01)、－0.626(P＜0.01)，其中胱抑素C的相关系数绝对值最大［4］。胱抑素C在人体内以恒定速度生成，其他病理变化几乎不影响其血浓度，也不跟其他物质结合，肾小球滤过自由，肾小管不分泌，不重吸收，而且也没有肾外清除，完全具备理想内源性标志物的要求。临床常用的检测指标如血清尿素、肌酐、内生肌酐清除率，受到受检者的性别、年龄、身高、饮食习惯、疾病种类、用药情况等影响，均不能满足内源性标志物的要求。正常人群胱抑素C在血清和血浆中的浓度为0.56～1.16 mg/L。当肾功能受损时，胱抑素C在血液中的浓度随GFP变化而变化。

2.2 儿童肾病的诊断和治疗 血肌酐、肌酐清除率测定受体表面积、肌肉量等多种因素的影响，不适合监测儿童GFR的轻微变化;因而以血清胱抑素C来评价儿童GFR是更为理想的标志物，尤其对诊断窒息新生儿肾功能损害颇有价值，能更好地为患者及儿科医师服务［5］。

2.3 监测肝硬化患者肾功能的受损情况 肝硬化患者早期发现肾功能受损极其重要，如此可避免肝肾综合症的发生，用血清胱抑素C、肌酐、尿素氮这三个指标对近百例肝硬化患者的肾功能进行实验评价。其敏感度分别为69%、45%、44%，血清胱抑素C敏感度最高，所以胱抑素C可作为鉴别肝硬化患者肾功能正常或轻度受损的指标。

2.4 糖尿病肾病的早期诊断 由于人们生活水平不断提高，生活习惯逐渐改变，体力劳动日益减少，糖尿患者不断增加，最后有不少患者发展为肾衰竭，需要肾透析维持生存。而血清胱抑素C检出糖尿病肾病的灵敏度为40%多，特异性为100%。所以，血清胱抑素C对糖尿病肾病的早期诊断来说无疑是一个比较敏感和实用的指标。

2.5 血清胱抑素C检测还可用于肿瘤疾病的诊治

细胞外蛋白质、mRNA和肿瘤组织中半胱氨酸蛋白酶含量升高，而细胞内胱抑素C等抑制剂则无明显变化或仅仅轻微升高，进而导致恶性肿瘤中半胱氨酸蛋白酶与其抑制剂分泌的不平衡，从而促进肿瘤细胞的生长、侵袭与转移。在黑色素瘤、直肠癌等恶性肿瘤中，血清组织蛋白酶H和B、半胱氨酸蛋白酶增高，机体作为应激反应，血清胱抑素C、α巨球蛋白等相应升高，以抑制细胞外半胱氨酸蛋白酶的水解活性。因此，检测血清胱抑素C的升高水平，可用于临床肿瘤疾病的诊治。

2.6 在心血管疾病中的应用 胱抑素C除了是肾小球滤过率的内源性标志物外，还可与其他检测指标互补，预测冠心病和心血管疾病的风险，胱抑素C水平明显升高，对于老年心血管疾病患者，往往提示预后不良，可作为死亡预测风险因子。血清胱抑素C水平的高低与冠心病患者的病变程度和病情变化有关系，也有研究者曾发现肾小球滤过率与冠状动脉疾病的独立因素血浆同型半胱氨酸之间存在显著相关。胱抑素C基因突变能够导致遗传性胱抑素C淀粉样血管病，甚至可发生动脉血管破裂。因此，通过观察血清胱抑素C有助于判定心血管疾病的病情与病变程度［6］。

2.7 对肾移植患者的应用 对肾移植患者而言，血清胱抑素C不但能快速及时地反应肾功能的受损和恢复情况，而且能反应出急、慢性排斥反应或药物治疗可能造成的肾损害。胱抑素C是检测肾小球滤过率最简单、最敏感、最可靠的指标，是肾移植患者术后极为有效的诊断工具。肾移植患者发生急性排斥反应后，患者血清胱抑素C比肌酐升高的幅度大的多。在不发生排斥反应的患者中，与肾小球菊粉的清除率，血清胱抑素C比肌酐的相关性大。

2.8 对妊娠孕妇的应用 在妊娠期间，随着胎儿的不断发育，孕妇体内脏器负荷过大，机体会出现一些生理、病理的改变，如妊娠糖尿病、妊高症等。这些疾病对肾脏的损害特别明显，甚至危机胎儿和孕妇的生命，可见，妊娠期更为重要的是早期诊断肾功能损伤。相关研究显示，肾小球滤过率下降到正常的1/3时，肌酐和尿素氮还在正常范围，而血清胱抑素C能较好的反应妊高症对肾功能的早期损害、早发现、早治疗，降低孕妇及围产儿的死亡率。［7］

2.9 对类风湿性关节炎患者的应用 慢性疾病类风湿性关节炎患者，为了缓解炎症和预防肾脏受损，常常使用非甾体抗炎药和抗风湿类药物联合治疗。胱抑素C上升和内生肌酐清除率下降呈明显的相关关系［8］。

综上所述，胱抑素C是反应肾小球滤过功能的理想的内源性标志物，其检测均优于血清尿素氮、肌酐的测定，在临床上诊断和治疗与肾脏相关的疾病中，胱抑素C越来越发挥着重要的作用。随着科学技术的不断发展和进步，胱抑素C已能自动化检测，而且检测成本逐渐降低，使胱抑素C在临床应用中得到更广泛的推广。我们在今后的临床应用中，还应注意胱抑素C的敏感性和特异性及其测定方法的标准化问题。

1 董剑.血清胱抑素C测定的临床意义.实验与检验医学，2011，29:76.

2 徐菲，包进，赵昕亚，等.胱抑素C的临床应用研究进展.检验医学与临床，2012，9:1482-1484.

3 武艳，耿玉兰，闫国超，等.中枢神经系统感染中胱抑素C水平变化的临床意义.山东医药，2012，52:89-90.

4 杨世峰，尹爱萍.血清胱抑素C评价肾小球滤过率应用价值研究.陕西医学杂志，2011，40:1481-1482，1485.

5 樊晓艳，陈燕华.新生儿窒息中胱抑素C的变化及临床意义.浙江临床医学，2013，15:1543-1544.

6 林佩环，黄永翔，曾伟雄等.冠心病患者胱抑素C的水平变化及临床意义.辽宁医学院学报，2013，34:34-36.

7 陈丹.妊娠期高血压疾病血清胱抑素C检测的临床意义.蚌埠医学院学报，2011，36:1006-1008.

8 刘欣，王彤.血清胱抑素C测定及临床意义.国际检验医学杂志，2010，31:473-474，477.