胰岛素抵抗与子宫内膜癌相关性的研究进展

康彩梅 牛建清

子宫内膜癌(endometrial carcinoma，EC)是女性最常见生殖系统恶性肿瘤，也是导致全球女性恶性肿瘤死亡的首要原因之一［1］。2010年美国有43 470例新发EC患者，且7 950例患者死于EC［2］。最近报道英国每年有1 900多例女性死于EC。约25%的EC患者在绝经前发生，约5%的EC患者年龄＜40岁［3］。在EC发生发展中具体的分子生物学机制并不确切。手术治疗仍然是早期EC的最有效的主要治疗方法［4］，但手术治疗使女性丧失了进一步的生育能力，甚至出现严重的绝经症状，严重影响女性生活质量。进一步探索EC的病因是近期研究的热点，同时也为EC的防治提供有效的参考［5］。雌激素在EC发生中的作用已经被证实。最近国内外研究报道，多囊卵巢综合征、肥胖等代谢综合征(过去称胰岛素抵抗综合征)与EC发生存在相关［6，7］。多囊卵巢综合征、肥胖等代谢综合征的主要病生基础是胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)，那么，IR可能是代谢综合征和EC的中间桥梁。国内外研究均显示IR与EC发生密切相关［8，9］。下面我们对IR如何促进EC发生作一综述。

1 雌激素与EC

EC分为雌激素依赖性和非雌激素依赖性。雌激素依赖性称Ⅰ型子宫内膜样癌，组织学分化良好，临床上多见;非雌激素依赖性称Ⅱ型非子宫内膜样癌，临床上不多见，侵袭性强，易转移，预后差［6］。Ⅰ型子宫内膜样癌在EC患者中占75% ～85%，其发生发展受雌激素影响大。最近流行病学研究报道雌激素刺激子宫内膜增殖在Ⅱ型非子宫内膜样癌的发生发展中也同样存在［10］。

子宫内膜位于子宫最内层，受周期性雌激素刺激。子宫内膜癌起源于子宫内膜腺体的一层上皮细胞。研究报道，EC的主要原因是子宫内膜受持续无拮抗的雌激素刺激而引起子宫内膜细胞增殖，进而恶变［11］。

雌激素由外源性或内源性产生，已经发现EC患者雌激素生物合成方面有异常变化。例如，EC患者下调子宫内膜17β-羟化类固醇脱氢酶-2(17βHSD-2)的表达，上调细胞色素P450芳香化酶和17β-羟化类固醇脱氢酶-5(17βHSD-5)的表达［12］。类固醇生成酶的改变影响EC患者雌激素水平，使其雌激素升高。另外，子宫内膜恶变细胞可能放大雌激素效应(雌激素由卵巢产生经血液循环到达子宫内膜)。

2 多囊卵巢综合征与EC

多囊卵巢综合征是世界上最常见的不孕不育疾病，占育龄女性的4% ～18%［13］。多囊卵巢综合征在女性内分泌、代谢和生育方面起负面影响，是由于此患者排卵障碍进而孕激素缺乏的缘故。多囊卵巢综合征由于孕激素相对缺乏使子宫内膜处于一个持续增殖状态。年轻多囊卵巢综合征患者是EC发生的危险因素。研究发现，多囊卵巢综合征伴子宫内膜增生进展成EC的风险是非多囊卵巢综合征患者的4倍。尽管多囊卵巢综合征是EC发生的危险因素，但有研究报道，多囊卵巢综合征并不一定都发展成EC，EC患者并不一定都经历过多囊卵巢综合征。

雌激素刺激子宫内膜增殖，孕激素作为一个保护因素拮抗雌激素抑制子宫内膜增殖。以孕激素为主的口服避孕药可抑制子宫内膜增殖，纠正月经周期紊乱，但约30%的多囊卵巢综合征患者对此治疗无效［14］。另外，＞30%的Ⅰ型EC患者由于孕激素抵抗对孕激素治疗无效［15］，推测可能子宫内膜增生期到内分泌期的持续转换障碍导致孕激素抵抗。这就又提出了一个新的问题，多囊卵巢综合征患者孕激素抵抗可能是EC发生的原因。这种情况并未得到证实，因为孕激素抵抗在子宫内膜异位中存在，但子宫内膜异位和EC发生无关［16］。因此，可能存在多囊卵巢综合征发展成EC的其他机制(独立于孕激素抵抗)存在。

肥胖是多囊卵巢综合征的常见临床特征，多囊卵巢综合征肥胖者相对于非肥胖者更易内分泌代谢紊乱。研究报道，50% ～70%的多囊卵巢综合征患者表现出IR，这提示IR可能促进EC的发生。

3 肥胖与EC

临床流行病学研究报道，肥胖和2型糖尿病可增加EC的发病率和病死率［17，18］。肥胖是由于脂肪组织中脂肪细胞肥大、增生或两者组合。脂肪组织是动态变化的，胰岛素是一个关键的调节脂肪细胞体积和数目的激素。与肥胖相关的胰岛素抵抗中，脂肪细胞的功能障碍是一个主要促进因素［19］。

雌激素由女性脂肪组织中的基质细胞生成。另外，脂肪组织中前脂肪细胞有高水平的芳香化酶，肥胖或糖尿病超重者大量脂肪组织加强了肾上腺雄激素的芳香化作用，最终引起血液循环中雌激素水平升高。肥胖女性中性激素结合球蛋白水平降低，进而游离雌激素增加，增强了雌激素活性。与胰岛素抵抗相关的多囊卵巢综合征患者中，性激素改变可能起一个次要作用促进EC的发生。组织学观察发现，肥胖者子宫内膜增殖和Ⅰ型 EC发生密切相关［20，21］。因此，肥胖者EC发生是由于在胰岛素抵抗状态下性激素失衡引起。

4 IR与EC

IR定义为在代谢活动中胰岛素敏感性降低，继发引起胰岛素水平增加来满足体内代谢活动［22］。多囊卵巢综合征和肥胖共同的病生基础是IR。

血液循环中胰岛素由胰腺β-细胞生产和分泌的，通过调节肝葡萄糖生成和脂肪肌肉组织糖摄取来达到葡萄糖稳态［23］。胰岛素在不同的组织和细胞中有不同的作用，在不同组织执行不同生物活动由两种胰岛素受体亚型胰岛素受体 α(IRα)和胰岛素受体 β(IRβ)完成。IRα是配体结合领域，由配体自身磷酸化激活。研究报道，IR或高胰岛素血症可增加EC的侵袭性，是非雌激素依赖性EC的高危因素［24］。在体内，总胰岛素受体和胰岛素受体α(IRα)在EC表达高于正常子宫内膜组;在体外，胰岛素受体α(IRα)的超表达增强了EC细胞生长［25］。这表明胰岛素信号激活和EC发生发展密切相关。研究表明，胰岛素直接作用于其敏感性组织如肝脏、肌肉及脂肪组织［25］。然而，胰岛素是作为有丝分裂素在子宫内膜恶变中起直接作用，还是胰岛素引起代谢紊乱在其恶变中起间接作用，有待于将来更进一步研究［26］。

子宫内膜从正常到恶化转变通过几条不同的分子信号转导途径，如胰岛素样生长因子-1(IGF-1)信号途径。血液中高IGF-1水平是不同部位恶性肿瘤的高危因素［23］。研究发现，对IGF-1无效的白鼠子宫发育不全;IGF结合蛋白-1(IGFBP-1)的超表达对IGF-1信号途径起负面作用，降低子宫对IGF-1的反应［23］。这些结果提示在正常子宫内膜中IGF-1和IGFBP-1协调表达的重要性。在正常子宫内膜，雌激素增加IGF-1的表达，但孕激素增加IGFBP-1合成，IGFBP-1反过来抑制IGF-1表达和活性。此外，胰岛素也通过下调子宫内膜IGFBP-1的表达来增加IGF-1的生物活性。慢性高胰岛素血症诱导卵巢分泌雄激素，并且也增加雄激素向雌激素的芳香化转化。正常子宫内膜细胞通过上述信号途径调节可转变成EC细胞，表明IR与EC有关。序列分析表明了胰岛素和IGF-1有40%～50%的共同来源，胰岛素受体α(IRα)和IGF-1受体有84%的共同来源。此外，在体内胰岛素受体和IGF-1受体共同聚集于混合异四聚体，用同等的方式分别接受胰岛素和IGF-1的刺激。胰岛素和IGF-1均能刺激子宫内膜细胞增生，子宫内膜细胞共同表达胰岛素受体和IGF-1受体，胰岛素和IGF-1信号途径协同交叉作用共同促进EC的发生发展。胰岛素和IGF-1活性在EC发生发展中起重要作用，另外，几个细胞间分子机制如PI3K、PTEN、AKT和mTOR也在EC的发生中起一定的作用［17，26］。上面介绍了多囊卵巢综合征和肥胖中IR或高胰岛素血症对子宫内膜的影响，表明了多囊卵巢综合征和肥胖有一个共同的发病机制—IR，在EC发生发展中起作用。

5 二甲双胍与EC

临床治疗主要集中在与EC相关的子宫内膜增生阶段［6］，这阶段包括单纯性增生、复杂性增生和非典型性增生［11］。多囊卵巢综合征伴子宫内膜非典型增生患者，如不进行临床处理，约30%发展成EC［27］。基础和临床研究表明二甲双胍和口服避孕药的综合治疗可逆转多囊卵巢综合征中子宫内膜非典型增生和胰岛素抵抗［28］。最近报道，以二甲双胍和口服避孕药的综合治疗除可缓解IR症状外还可逆转早期EC或提高EC患者生存率［29］。二甲双胍是一种双胍类降糖药，经常用于女性Ⅱ型糖尿病治疗。二甲双胍最主要的作用是缓解IR，增加胰岛素敏感性，促进多囊卵巢综合征患者组织对葡萄糖利用。二甲双胍除增加肝脏、肌肉和脂肪组织的胰岛素敏感性外，也增加了子宫内膜的胰岛素敏感性，因此，在体内二甲双胍也可能有直接的抗肿瘤作用。

EC的发生发展是一个复杂的、动态的病变过程，这病变发展通过细胞通路和信号级联放大途径。以二甲双胍为主的综合治疗可逆转病变子宫内膜转归为正常子宫内膜，在临床和基础研究中是大家关注的热点。多囊卵巢综合征、肥胖等胰岛素抵抗综合征与Ⅰ型EC发生密切相关，那么，胰岛素抵抗诱导Ⅰ型EC的具体分子生物学机制仍待进一步研究。

Ⅰ型雌激素依赖性EC是最常见的EC类型，手术治疗可导致女性生育能力的丧失，甚至出现严重绝经症状，因此也是社会经济和公共卫生关注的问题。雌激素是自分泌还是旁分泌影响EC发生仍然不清楚，但性激素不平衡引起子宫内膜病理学改变已经被证实。许多临床研究表明多囊卵巢综合征、肥胖等胰岛素抵抗综合征和EC发生发展相关。胰岛素抵抗综合征的主要发病基础是IR。国内外研究均发现IR与EC发生发展密切相关。胰岛素通过IGF-1等信号转导途径与雌激素协同交叉作用促进EC细胞增殖、抑制其凋亡。二甲双胍通过缓解IR对早期EC起到一定的治疗作用。IR是否成为EC的独立危险因素?IR与EC发生发展相关的具体机制如何?这些问题有待于临床和分子生物学更进一步研究。

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