ACEI逆转心血管重构的研究进展

陈鹏　李洪涛　王芝静

ACEI逆转心血管重构的研究进展

陈鹏李洪涛王芝静

【关键词】重构，心血管; ACEI

作者单位: 061001河北省沧州市中心医院

心血管结构的改变同动脉粥样硬化、高血压、肾功能衰竭、糖尿病等多种疾病的发生发展有着密切的关系，近年随着人们对心血管系统及相关疾病发病机制的研究，证实心血管重构是最基本的在病理生理方面的改变。心血管重构可引发心力衰竭、心律失常、心源性猝死等严重并发症，是心血管事件发生的一种重要的独立的危险因素［1－3］。如何抑制和逆转心血管重构对心血管系统乃至其它系统疾病对患者预后均具有重要的防治意义。本文就心血管重构的病理学特征、机制、与相关疾病的关系及血管紧张素转化酶抑制剂对其的干预作用等方面作一综述。

1　心血管重构

1.1组织病理学改变及影响因素

1.1.1心肌重构:正常情况下，哺乳动物的心肌细胞在出生后不久即成为高度终末分化阶段的细胞，不再具有分裂增殖的能力，蛋白质合成非常缓慢，心肌的生长主要通过增加蛋白聚集使单个心肌细胞长大完成。心肌重构是指心脏长期在各种刺激因素的作用下，心肌及心肌间质在细胞结构、功能、数量及遗传表型方面出现的适应性增生性的变化，主要包括心肌细胞凋亡、肥厚及心肌的纤维化，以心肌细胞肥大为主要特征［4，5］。

1.1.2血管重构: 1989年，Baumbach等在研究高血压对大鼠脑动脉的影响时首次提出了血管重构这一概念。1994年，Gibbonslzs等对“血管重构”给出了一个比较完整的解释，血管重构是指细胞增殖、坏死、迁移以及细胞外基质合成、降解所致的血管构型动态性变化过程，这个过程至少包含了细胞的增殖、迁移、凋亡以及细胞外基质成分合成、降解及重新排列等过程;血管重构又是血管对刺激发生反应的复杂动态过程，包含信号的感受、传导、调节因子的合成、释放及结构变化，进而影响到血管的功能。目前一般将血管重构分为代偿性重构(或称为扩张性重构、向外重构和正性重构)与失代偿性重构(或称收缩性重构、向内重构和负性重构)［6］。

血管重构主要发生于几乎只含平滑肌细胞的动脉壁中层。血管壁中层组成了动脉壁的大部分厚度。单个细胞体积增大(肥大)和细胞数量的增加(增生)都可以导致平滑肌细胞总体积的增加。血管重构的机制还不十分清楚，就血管本身来说，参与血管重构的成分及机制多种多样:内皮细胞、血管外膜、炎性介质和细胞因子、巨噬细胞、血小板等都在血管重构过程中发挥了重要作用。

1.1.3心血管重构的影响因素:引起心肌重构的原因诸多，如机械应激、神经体液因素、细胞生长因子TGF、FGF、氧化应激等。

1.2肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)与心血管重构目前，RAAS参与心血管重构的发展已形成共识，RAAS是体内重要的分泌系统，在机体水盐代谢和心血管调解中有十分重要的作用。体内除全身循环系统存在RAAS(15%)外，在心脏、血管、肾脏、脑等组织中，还存在局部RAAS(85%)，大量研究认为局部RAAS对组织器官的影响作用更加重要［7－9］。局部RAAS主要通过自分泌或旁分泌的方式参与机体功能的调节，如果分泌过多可逐渐引起局部组织病理改变［7］。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)是引起心血管重构的最重要的体液因素，血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)和醛固酮是该系统的重要效应分子，Silvestre［8］等通过色谱柱及放免法证实离体心脏产生醛固酮，首次明确提出心脏合成醛固酮，醛固酮可以引起水钠潴留，血容量增多，血压升高，导致心血管重构。AngⅡ有两种受体，即AT1-R和AT2-R，RAAS过度激活，血液循环及局部组织中过多的AngⅡ在许多组织细胞增生增殖过程中起很重要的作用。AngⅡ能促进心肌细胞增殖和肥大，促进心脏重构［9］; AngⅡ不仅有强烈收缩血管，增加血压的作用，而且也能够促进血管平滑肌细胞增生，使血管内膜增生肥厚，在血管重构中发挥重要作用［10，11］。如不予及时纠正，长期损害积累，器官将失去原有的功能，从而危及生命。

1.3心血管重构与临床疾病的关系心血管重构同临床各类疾病尤其是心血管系统疾病如高血压、心力衰竭等之间的关系非常密切。既往认为心血管重构继发于这些疾病之后出现，但近年来的研究发现不尽如此。Serne等［12］发现心血管重构不仅是高血压患者最常见的并发症，也见于高血压病的极早期，甚至在血压升高之前就已经存在。Iso等［13］对354名血压正常的成年男子随访6～8年发现，左心室重量增加可先于高血压发生。

2　血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类药物对心血管重构的干预作用

2.1ACEI的分类自20世纪70年代末第1个ACEI-卡托普利问世以来，ACEI的开发研制一直方兴未艾，先后又有近20个新品种问世，目前已投入临床应用的至少有18个品种。目前，临床应用的ACEI，根据配基不同，可分为3类:第一类为含巯基ACEI，如卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)，阿拉普利(alacepril) ;第二类为含羧基的ACEI，如依那普利(enalapril)、赖诺普利(lisinopril)、西拉普利(cilazapril)、雷米普利(ramipril)、喹那普利(quinapril)、贝那普利(benazepril) ;第三类为含磷酰基的ACEI，如福辛普利(fosenpril)。

2.2ACEI逆转心血管重构的实验研究

2.2.1ACEI保护心血管的动物实验研究: Ertl等［14］在急性心肌缺血的鼠模型上发现在阻断冠状动脉6 h后，使用卡托普利治疗可使心肌细胞坏死的程度明显减轻。蔡辉等［15］在研究卡托普利对高血压大鼠左室心肌局部AngⅡ水平的影响时发现:卡托普利可延缓高血压大鼠左室肥厚的进展，心肌细胞的超微结构接近于假手术组，作者认为这一现象可能与卡托普利降低了心脏局部的AngⅡ水平有关。Higashiyama等［16］研究也有过类似的报道。

2.2.2ACEI保护心血管的临床实验研究:作为一类抗高血压和抗心衰的药物ACEI已被广泛应用于高血压和心力衰竭患者的治疗。Agabiti等［17，18］的研究表明: ACEI不仅可以降血压，它还可以降低心脏的负荷，阻碍血管壁的重构，防止心室重构，能有效降低高危人群的心血管疾病的发病率和死亡率。

2.3ACEI逆转心血管重构的机制

2.3.1抑制AngⅡ的生成:如前1.2所述，AngⅡ在心血管重构的过程中承担了极重要的角色，ACEI抑制了血管紧张素转化酶的作用，使体内有活性的AngⅡ减少，尤其减少了组织中AngⅡ的形成，这对心血管重构的逆转产生了重要意义。

2.3.2抑制缓激肽降解，增加PGI2和NO的产生: ACEI可抑制激肽酶Ⅱ，通过减少缓激肽的降解而提升内源性缓激肽的水平，后者通过缓激肽B2受体刺激PGI2、NO的产生，两者均为重要的内源性心肌保护物质，可以舒张冠状动脉，提高心脏的摄取葡萄糖能力，可以减少中性粒细胞的活化与粘附;减少自由基产生、抑制血小板聚集及粘附［19］。雷米普利在减轻活体鼠再灌注心肌梗死面积及减少再灌注心律失常的发生方面起了一定作用，这一保护作用可被环氧合酶抑制剂吲哚美辛、激肽受体拮抗剂HOE140或NO合酶抑制剂L-硝基精氨酸消除，这表明ACEI的保护作用是通过激肽刺激PGI2和NO的释放调节的［20］。心脏中存在一个独立的血管舒缓素-激肽系统，激肽水平的升高对心肌保护起了一定的作用［21］，卡托普利和赖诺普利对再灌注心肌的保护作用也是通过缓激肽B2受体的活化作用增强的［22］。

2.3.3抑制内源性内皮素的释放: 1987年内皮素被首次发现，体内几乎所有组织细胞都可以分泌生成这种21氨基酸组成的肽类物质。内皮素是已知体内作用最强大的具有血管收缩作用的物质，可刺激儿茶酚胺及血管加压素的释放，引起血管收缩和改变微循环。目前，对ACEI与内皮素之间的相互作用看法并不一致。研究表明，ACEI可以直接抑制内皮素的释放［23］，也可以通过间接途径抑制内皮素的分泌作用。急性心肌缺血可导致RAAS的激活，而AngⅡ能强力刺激产生内皮素-1，ACEI可减少AngⅡ介导的内皮素分泌［24］; ACEI还通过抑制激肤酶Ⅱ减慢了缓解肤的分解，抑制内皮素-1的分泌［25］。

2.3.4ACEI其他方面的作用机制:有研究发现，ACEI可以改善心衰患者的自主神经活性［26］。章庆春等［27］发现ACEI可降低风湿性心脏病患者血浆中s-IC AM-1、s-VC AM-1等细胞粘附因子的含量，改善内皮和心肌的功能。含有疏基(-SH)的ACEI如左芬普利、卡托普利等还具有有效去除各种类型的氧自由基的作用。此外，己有大量实验证明，ACEI能增加冠状动脉血流量。

2.4ACEI在逆转心血管重构方面的不足之处血管紧张素转化酶并不是可以生成AngⅡ的唯一酶，AngⅡ也可以通过其他的酶(如弹性蛋白酶、糜蛋白酶等)催化生成。因为ACEI不能阻断由非ACE途径产生的AngⅡ，其对RAAS的抑制作用不是完全的。对于长期使用ACEI的患者其AngⅡ水平存在间歇性恢复或接近正常水平的可能性。AngⅡ不仅可以通过收缩血管和促进醛固酮的分泌导致血压升高，而且还有促进细胞增殖、导致心肌肥厚等作用，参与高血压患者靶器官损伤的形成。

3　问题与展望

心血管重构是目前普遍关注的一个问题，几乎波及到所有器官组织，它既是心血管系统及相关系统疾病所造成的病理变化，又是各类疾病持续存在的重要危险因素，这使我们认识到在评价一种药物的治疗效果时，不能仅根据其对原发疾病的控制能力，还应该考虑到它在血管保护方面的功效。现已在治疗原发性疾病如高血压、动脉硬化等的同时注意了对心血管重构的防治，以ACEI为代表的药物逆转心血管重构的研究也已成为药理学研究的热点，并取得了不少进展。但仍有很多问题需要解决: (1)目前对血管重构的研究多数是在动物模型上进行的，对人体内血管重构过程缺乏足够的认识，动物模型与人体疾病的匹配程度不能明确。(2)对血管重构过程中各单因子或多因子作用下的基因调控网络的认识不足，且基因治疗处于起步阶段，高效载体的选择、目的基因的明确，以及长期的疗效和副作用均有待进一步探究。深入研究这些问题必将推动对心血管系统及相关疾病的基础理论与临床实践的认识进程，使对这类疾病的防治展现一个全新的视角—血管保护。

参考文献

1Kannel WB.Epidemiological aspects of heart failure.Cardial Clin，1998，7: 1.

2Cooper RS，Simmons BE，Castaner A，et al.Left ventricular hypertrophy is associated with worse survival independent of ventricular function and number of coronary arteries severely narrowed.Am J Cardio，1990，65: 441.

3Gaasch WH，Delory DE，Sutton MG，et al.Patterns of structural and functional remodeling of the left ventricle in chronic heart failure.Am J Cariol，2008，102: 459.

4Kannel WB，Levy D，Cupples LA.Left ventricular hypertrophy and risk of cardiac failure: insights from the Framingham Study.Cardiovasc Pharmacol，1987，10(Suppl 6) : S135.

5Colucci WS.Molecular and cellar mechanisma of myocardial failure.Am J Cariol，1997，80: 15.

6Hong MK，Mintz GS，Abizaid AS，et al.In travascular ultrasound assessment of the presence of vascular remodeling in diseased human saphenousvein bypass grafts.Am J Cardiol，1999，84: 992.

7Raizada V，Skipper B，Luo W，et al.Intracardiac and intrarenal renin-angiotensin systems: mechanisms of cardiovascular and renal effects.J Invest Med，2007，55: 341.

8Silvestre JS，Robert V，Heymes C，et al.Myocardial production of aidosterone and corticosterone in the rat.Physiological Regulation J Biol Chem，1998，273: 4883.

9Kobayashi T，Deak M，Morrice N，et al.Characterization of the structure and regulation of two novel isoforms of serum and glucocorticoid-induced protein kinase.Biochem J，1999，344: 189-197.

10Liu D，Yang X，Songyang Z.Identification of CISK，a new member of the SGK kinase family that promotes IL-3-dependent survival.Curr Biol，2000，10: 1233.

11Carey RM.Update oil the role of the AT2 reeeptor.Curr Op in Nephrol HyPertens，2005，14: 67.

12Serne EH，Gans RO，Maaten JC，et al.Impaired skin capillary recruitment in essential hypertension is caused by both functional and atructural capillary rarefaction.Hypretension，2001，38: 238.

13王兆禹，李琳.高血压病与心血管重构.心血管病学进展，2000，21: 326-330.

14Ertl G，Kloner RA，Alexander RW，et al.Limitation of experimental infarctsize by Angiotensin converting Enzymes.Cireulation，1982，65: 40.

15蔡辉，张群燕，董晓蕾，等.卡托普利对压力负荷增加大鼠左室心肌局部血管紧张素11水平的影响.微循环学，2011，21: 6.

16Higashiyama H，Sugai M，Inoue H，et al.Histopathological study of time course changes in inter-renal aortic banding-in-duced left ventricular hypertrophy of mice.Int J Exp Path，2007，88: 31.

17Agabiti Rosei E，Rizzoni D.The ettects of hypertension on the structure of human resistance arteries.In: Lip GYH，Hall JE(eds).Comprehensive Hy pretension Elsevier: Mosby，2007，Chapter 47: 579.

18Katragadda S，Arora RR.Role of angiotensin-converting engyme inhibitors in vascular modulation: beyond the hypertensive effects.Am J Ther，2010，17: 11.

19Robert N，Piana M，Steven Y，et al.Angiotensin-converting enzyme inhibition preserves endothelium-Dependent coronary mierovascular responses during short-term isehemia-reperusion.Circulation，1996，93: 544.

20Yun HL，Xiao PY，Victor G，et al.Paraerine systems in the cardioProtective effect of Angiotensin-converting enzyme inhibitors on myocardial isehemia/reperfusion injury in rats.Hypertension，1996，27: 7.

21Baumgarten C，Linz W，Kunkel G，et al.Ramiprilat Inereases bradykinin outflow from isolated hearts of rat.Br J Phannacol，1993，108: 293.

22Susie D，Morris E，Bsc MBBS，et al.Angiotensin-eonverting Enzyme inhibitors potentiate preeonditioning through bradykinin B2 receptor activation in human heart.J Am Coll Cardiol，1997，29: 159.

23Boldt MD，Schindler E，Hartef G，et al.Influence of Intravenous Administration of Anglotensin-Converting Enzyme Inhibitor Enaprilat on Cardiovascular Mediators in Cardiae Surgery Patients.Anesth analg，1995，80: 480.

24Emori T，Hirata Y，Eguchis O.Cellular mechanism of endothelin-1 released by angiotensin and vasopressin.Hypertension，1991，18: 165-170.

25Yoshida H，Najrnura M.Inhibiton by Angiotensin-Converting Enzyme Inhitors of endothelin seretion from cultured human endolhelial cells.Lifesci.1992，50: 195.

26Arora R，Krummerman A，Vijayaraman P，et al.Heart rate variability anddiastolicheart failure.Pacing Clin Electrophysiol，2004，27: 299-303.

27章庆春，尹邦良，杨一峰，等.血管紧张素转化酶抑制剂对风湿性心脏病换瓣术后患者血浆中s-IC AM-1、s-VC AM-1和vWF含量的影响.中国现代医学杂志，2005，15: 3317.

(收稿日期:2014－12－07)

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.08.040

【文章编号】1002－7386(2015) 08－1226－03

【文献标识码】A

【中图分类号】R 331.36