肝门胆管癌临床治疗进展

刘金龙(综述），董家鸿(审校）

(1.解放军总医院肝胆外科医院/全军肝胆外科研究所，北京 100853 2.承德医学院附属医院肝胆外科，河北承德 067000）

文献综述

肝门胆管癌临床治疗进展

刘金龙1，2(综述），董家鸿1*(审校）

(1.解放军总医院肝胆外科医院/全军肝胆外科研究所，北京 100853 2.承德医学院附属医院肝胆外科，河北承德 067000）

肝门胆管癌;腺癌;门静脉栓塞

肝门胆管癌是发生于左右肝管会合部或左右肝管起始部的一类恶性肿瘤，由1965年Klatskin首先描述该肿瘤，又称Klatskin瘤，是较为少见的一种恶性肿瘤。肝门胆管癌因其发生部位特殊、呈浸润性生长及与肝门部血管关系密切等特点给手术切除造成极大的困难。并且除手术治疗外目前仍没有确切有效的辅助治疗方案。虽然由于影像学和手术技术的进步，使肝门胆管癌的诊断和治疗取得重大进步，但对于手术切除范围、血管切除重建，以及放化疗等的疗效问题，依然是肝胆外科及肿瘤科医生所面临的严峻挑战。

1 病理特点

肝门胆管癌最常见的病理类型是腺癌。三种亚型是硬化型(70%）、结节型(20%）、乳头型(＜5%），偶可有两种类型以上同时存在的情况。肝门胆管癌的侵犯方式包括两种：1，透过胆管壁向肝组织内侵犯。2、沿胆管长轴方向，在粘膜下侵犯。乳头型胆管癌早期主要以胆管内生长，晚期以第一种方式侵犯，预后较好。结节型和硬化型则以沿胆管长轴粘膜下侵犯为主，这就增加获得手术切缘阳性的难度。肝门胆管癌的常见侵犯范围是门静脉，肝动脉，肝门板组织。肝门胆管癌的另一种常见转移方式是淋巴结转移，转移率有报道在30%左右［1］。常见转移位置是肝门区和肝十二指肠韧带。

2 术前可切除性的评估

肝门部胆管癌多呈浸润性生长，肿瘤的切除率低，预后较差.术前行内镜逆行胰胆管造影、CT和MRI，能清楚显示肿瘤位置、肿瘤与周围组织的关系、肝叶改变及胆道全部情况，并可精确定位。有研究表明术前结合MRCP、CT、彩色超声检查等进行分期，可预测肝门胆管癌的可切除性、远处转移和预后［2］。但术前影像学的Bismuth－Corlette分型与术中探查结果及术后分型差异仍然较大，常需对其分型进行调整，对有可能手术的肝门部胆管癌作细致的术中探查，才能有望提高肝门部胆管癌的切除率［3］。

因肝门胆管癌多建议联合肝切除以保证切缘阴性，一般认为，正常肝脏可耐受肝实质切除率为75%～80%的肝切除或剩余肝脏功能性体积为肝实质体积25%～20%的肝切除，所以术前有必要对肝脏体积进行测定。肝CT可以进行肝体积测定，评估术后残余肝体积，但缺点是不能进行预测残余肝组织的功能保留情况。放射性核素肝胆显像(hepatobiliary scintigraphy）是近年来逐渐开展并得到广泛接受的肝脏检查方法，该检查不仅可以明确胆道狭窄等情况，也可用于评估肝功能。Dinant，S［4］通过对46位拟行肝切除的患者行术前99mTc－Mebrofenin放射性核素肝胆显像和肝CT检查，评估术后肝功能情况，认为术前放射性核素肝胆显像检查要比肝CT体积测定预测术后发生肝衰竭危险更加有效。

3 术前减黄

肝大部切除或扩大切除被认为是目前复杂肝门胆管癌最有希望的治愈性手术策略之一，该类患者术前多伴有重度黄疸，从而抑制肝脏再生，随着肝切除量的增加，残肝体积过小和再生不足往往会导致病人术后严重的肝功能不全或肝衰竭，甚至死亡。因此理论上讲，术前胆道引流是提高肝门胆管癌病人手术安全的理想围手术准备程序之一。梗阻性黄疸术前减黄引流方式分为经内窥镜行经鼻胆管引流;胆管支架植入术;经皮肝穿刺胆管引流。目前对于肝门胆管癌是否行术前减黄及减黄方式仍存在争议。黄志强院士认为当总胆红素≥400μmol/L时，手术前应先行PTCD减黄，2～3周后再手术，可明显降低术后严重并发症的发生率［5］。对是否术前减黄El－Hanafy，E［6］的意见更为谨慎，他对术前进行PTCD或者内窥镜减黄的意义进行了分析，发现术前减黄并没有明显提高肝门胆管癌的术后生存率，却增加了术后并发症、胆漏、输血机会、住院时间等，建议对术前肝门胆管癌患者进行选择性减黄，并提出胆管炎，长时间黄疸，重度营养不良，肾功不全应为术前减黄的适应症。

4 术前门静脉栓塞

随着肝胆外科手术技巧的提高，肝门胆管癌联合肝部分切除患者的围手术期越来越安全。而扩大肝切除的患者(≥5段）仍然具有较高的并发症发生率。对此，诸多医师提出了门静脉栓塞作为此类患者的术前准备，使剩余肝体积增大，帮助患者平安度过围手术期。术前门静脉栓塞首先由MakuuchiM［7］提出，可使广泛肝叶切除患者从中获益，解决了广泛肝叶切除所致残肝体积过小或因胆汁淤积所致术后剩余肝组织增生不足、功能储备不够问题.单侧门静脉支栓塞，其目的是让残留的肝脏在术前就能代偿性增生，以防止术后肝功能衰竭。Barbaro，B［8］对12名胆管癌患者术前行右侧门静脉栓塞，证实术后残余肝平均增长14%，从而得出结论门静脉栓塞可以扩大胆管癌肝切除术后残余肝不足的适应症。

有学者认为术前进行PVE仍需要很好的设计前瞻性的研究方案以解决以下问题［9］：在选择PVE的时候是否能够准确判断出肿瘤的可切除性，是否能明确肿瘤是单侧侵犯而不是双侧，残肝量到多大才是应该达到的目的，假如在4～6周后没有达到一定的量是否拒绝手术再次栓塞或使用其他的方法，有无患者在栓塞期间肿瘤进一步发展，这些问题仍亟待解决。

5 手术治疗

手术是肝门胆管癌的首选且明确有效的治疗方法。根据手术切缘有无癌细胞残留，手术切除可分为： R0切除，即切缘镜下检查无癌细胞;R1切除，切缘镜下可见癌细胞;R2切除，切缘肉眼可见癌细胞。黄志强院士［10］认为肝门胆管癌的手术治疗的发展演变分为3个阶段。第1阶段是在1985年之前，此时外科切除比较保守。第2阶段是在20世纪80年代至90年代初期，开始施行联除和扩大根治性切除。第3阶段是自90年代后期以来，重点是对手术方法和结果评价、加强手术的选择性、注意肿瘤恶性行为的研究和必要时更加扩大手术的范围。

5.1 单独的肝外胆管切除VS联合肝叶切除：目前公认除以下情况均为手术适应症：广泛区域性淋巴结浸润;肿瘤侵入第二肝门或广泛侵入肝实质、肝动脉或门静脉包绕或浸润;远处转移。手术方式可选择单独的肝外胆管切除或联合肝叶切除。一般认为单独的肝外胆管切除仅适于Bismuth－Corlette分型的I、II型。但基于肿瘤纵向的侵犯程度特性，胆管造影不能提供足够精确的信息，跳跃型的病变又使得用影像和活检的方式评估肿瘤特征很困难，这就导致了单独的肝外胆管切除很容易遗留病灶。已有学者［11］研究认为总体上联合肝切除术后生存时间要优于局部胆管切除。即使对于Bismuth－Corlette I－II型患者亦有学者认为联合肝切除可延长术后生存时间，但对于Bismuth－Corlette ITis－T 1 or乳头型肿瘤经胆管局部切除也可能获得较长的生存时间［12］。

5.2 解剖性肝切除VS非解剖性肝切除：在保证肝脏切缘距肿瘤边缘至少1cm的前提下，部分医生常采用非解剖性肝切除，该术式虽然可保留更多的肝脏组织，但术后生存时间和肿瘤复发时间均较规则性肝切除短。Agrawal，S［13］对肝脏恶性肿瘤(包括肝门胆管癌）行肝脏部分切除的RCT文章进行了系统综述，他认为解剖性肝切除可延长肝门胆管癌的生存时间，对于非解剖性肝切除切缘大小的掌握上应根据不同病理类型的肝肿瘤来选择，所以选择应慎重。与之不同意见的是Chen，X.P［14］，他认为经过预定标准进行筛选，不规则肝切除对于肝门胆管癌的治疗仍可达到较好的效果，而联合肝叶切除因其术后发生并发症的几率较高，更适合于Bismuth－Corlette III型合并血管侵犯，或type IV型患者。

5.3 切除肝尾叶VS保留肝尾叶：肝门部胆管癌如何处理尾状叶一直是讨论的焦点。肝尾叶胆管开口于左肝管或右肝管(以左肝管最为常见）而肝门胆管癌常经胆管或直接侵犯肝尾叶，并且早有研究证实癌细胞可进入尾叶胆管造成尾叶的种植性转移［15］。所以多数学者认为肝门胆管癌的手术治疗上应联合肝尾叶切除。但是切除尾状叶明显增大了手术风险和复杂程度，所以也有研究［16］认为切除肝尾叶应该有选择性，对于Bismuth－CorletteIIIa、b型患者联合肝尾叶切除可提高根治性切除机会，并延长术后生存时间，而术后并发症也在可接受范围之内。总体来说不论任何形式的肝切除均应以肿瘤无残留(R0）作为最终目标。

5.4 侵犯门静脉联合门静脉切除VS放弃根治性手术：关于累及门静脉的肝门部胆管癌处理观点多持积极态度：一方面，联合门静脉切除能够减少肿瘤细胞残留，提高根治切除率;另一方面，此术式也能避免术中触摸挤压肿瘤，减少转移机会，更符合"无瘤术"原则。Han，F［17］认为门静脉受侵不应该是根治性切除的禁忌，仍应联合门静脉切除，血管重建以达到根治的目的。门静脉切除虽可保证切缘的阴性，但也有学者认为因其较高术后病死率(9.8%）仍建议慎重选择。Miyazaki，M［18］回顾228名肝门胆管癌患者发现行联合门静脉或肝动脉切除虽然均为影响肝门胆管癌生存的危险因素，但若对患者经仔细筛选，门静脉切除可改善预后，但切除肝动脉确未见有明显改善效果。

6 放化疗治疗

辅助治疗目前仍以放疗或放化疗为主，。常用于胆管癌的静脉化疗的是5－FU和吉西他滨，其中吉西他滨是目前认为最有效的单用药物。最常见的放疗形式是外放射治疗。但目前放化疗的效果仍值得探讨。Baton，O［19］对59名III和IV型肝门胆管癌患者进行多因素生存分析，发现术前化疗可以延长术后生存时间。对于肝门胆管癌术后放化疗的效果，Maeno，H［20］认为术后行放化疗可以明显改善肝门胆管癌的术后生存时间。

通过对肝门胆管癌治疗进展的回顾可以看出，目前肝门胆管癌的治疗策略上放化疗等辅助治疗仍处于次要地位，手术治疗方面仍倾向于更加积极扩大的肝叶切除，从而保证了完整切除和切缘阴性，给患者提供了长期生存的机会，但是扩大肝切除增加了肝功能衰竭的风险。如果减少肝脏的切除量可能会增加切缘阳性。这就产生了一个矛盾。近年来"以最小创伤获取最佳康复"理念已成为现代外科追求的目标，而这一理念正推动着传统经验外科模式逐渐向精准外科模式转变，董家鸿教授认为肝脏外科应借助现代科学技术平台跨入精准肝切除时代。

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B

10.3969/j.issn.1006－6233.2015.06.047

1006－6233(2015）06－1005－04

*通讯作者