妊娠与甲状腺功能亢进症的关系

尹飞 李菲 李志红

妊娠期间，母体内各个系统器官都会发生一系列的生理适应性变化来满足胎儿和母体的需求。其中，内分泌系统发生的变化比较大，以甲状腺最为显著。由于母体内雌激素水平升高以及胎盘分泌的绒毛膜促性腺激素等多种激素的共同作用，导致甲状腺结合球蛋白升高和促甲状腺激素降低等，促使甲状腺激素的产生和代谢也发生改变，出现妊娠合并甲状腺功能亢进等疾病。现就妊娠与甲状腺功能亢进症的关系进行综述。

1 正常妊娠期间甲状腺的生理变化

(1)母体甲状腺对碘的摄取量增加，同时肾脏对碘的清除率增加，导致母体内碘相对或绝对缺乏，呈现“碘饥饿”状态，甲状腺或可出现一定程度的代偿性增生。(2)母体内雌激素水平增加引起肝脏产生的血清中甲状腺素结合球蛋白(TBG)增多，于妊娠20周时达高峰，为非妊娠基值的1.5～2倍，这种变化从妊娠6～10周时开始并持续妊娠的整个过程［1］，直接导致血清总甲状腺素(TT4)和总三碘甲状腺原氨酸(TT3)增多。(3)妊娠早期人绒毛膜促性腺激素(HCG)增加，它与TSH具有相同的α亚单位、相似的β亚单位和受体亚单位，具有类TSH作用，反馈性抑制促甲状腺素(TSH)。(4)妊娠晚期，胎盘组织中的Ⅲ型脱碘酶水平显著增高，其功能使T4脱碘成为反T3(rT3)，导致胎儿出现低 T3、高 rT3的甲状腺激素构成特点［2］。(5)妊娠本身对甲状腺功能亢进也有影响，不少已经缓解或减轻的甲状腺功能亢进患者，妊娠后病情再度出现或加重;由于母体妊娠期间免疫活性减低，少数患者原有的甲状腺功能亢进可能自然减轻或消失，而在分娩以后，甲状腺功能亢进的病情加重或再现［3］。

2 妊娠期甲亢的主要临床表现

导致妊娠期甲亢的主要病因仍是Graves病(GD)，约占患者总数的85%，毒性结节性甲状腺肿约占10%［4］。另外，妊娠一过性甲亢、葡萄胎和绒癌等属于人绒毛膜促性腺激素(HCG)介导的甲亢。

2.1 妊娠合并Graves病 其临床症状和体征与非妊娠Graves病患者类似［5］。典型的症状为甲状腺毒症、弥漫性甲状腺肿、眼征。临床上，主要表现为孕妇体重不随孕周增加甚至下降，严重的可有怕热、多汗、心悸、手抖等明显高代谢症状。需要注意的是，妊娠期间孕妇血容量增加，心脏负担加重，而甲亢本身即可加重心脏的负担，双重作用下，妊娠期甲亢发生心功能不全风险更高［6］。此外，荷兰研究者发现，甲亢患者妊娠早期发生高血压病的风险增加［7］。该研究显示促甲状腺激素(TSH)水平降低和游离T4水平升高可导致妊娠高血压综合征和先兆子痫风险增加3.4倍。此外，游离T4水平位于正常范围上五分位患者妊娠期患高血压病的风险增加1.6倍，患先兆子痫风险增加2.1倍。

2.2 妊娠甲状腺毒症 本病也称为妊娠期甲亢综合征(syndrome of gestational hyperthyroidism，SGH)或一过性甲亢，其发病机制、临床症状和体征与传统的甲亢不同。通常发生在妊娠早期，妊娠女性发病率为1.5%［8］。主要临床表现为长期严重的恶心、呕吐、体质量减少5%以上、脱水和酮症，最严重的症状为暂时的剧吐和子痫［9］，但甲状腺多无阳性体征。目前多认为该病的发生与妊娠早期胎盘分泌大量的HCG有关，并且血清HCG水平与病情程度相关。

3 妊娠期甲亢的实验室检查

3.1 血清TSH 总体上说，孕妇血清TSH在整个妊娠期间都是低于非孕女性的，尤其在妊娠8～10周时，浓度达到最低。故妊娠各期的TSH参考值范围是根据妊娠各期特别是妊娠早期来确定的。2011年美国ATA指南制定的标准如下:孕早期0.1～2.5 mU/L，孕中期0.2～3.0 mU/L，孕晚期0.3～3.0 mU/L。

3.2 血清TT3和TT4 妊娠期间，由于母体内高雌激素的作用，TBG合成增加，可导致血浆TT3、TT4水平升高，且持续整个孕期，一般诊断意义不大［10］，故此时甲亢的诊断主要依赖FT3、FT4的水平。

3.3 血清游离甲状腺素(FT4) 不受甲状腺激素结合球蛋白的影响，直接反映甲状腺功能状态，其敏感性和特异性明显高于TT3，TT4。妊娠过程中随着血浆TBG的水平，FT4的测定会产生一定的偏差。Lee等［11］的报道，当仅仅检测血浆 FT4的水平时，约有30%的孕妇被诊断为低甲状腺素血症。

3.4 血清TSAb和甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)

对本病的诊断和预后均有重要意义。高水平的TSAb可通过胎盘屏障影响胎儿的甲状腺功能。有研究显示，妊娠期甲亢患者在妊娠过程中，随着妊娠过程的发展，TSAb浓度会有降低，产后甲亢复发患者TSAb浓度明显高于未复发患者，提示TSAb浓度升高可能与产后甲亢复发有关［12］。

TPOAb可增加孕妇流产风险，合并TSH升高时风险进一步增加。并且，TPOAb阳性的孕妇也容易发生产后甲状腺炎(PPT)，其罹患风险是阴性者的5.7倍［13］。TPOAb阳性者有50%可能发展为 PPT，即使TPOAb在妊娠期为阴性，产后仍可能突然增高［14］。此外，在妊娠合并Graves病的孕妇体内该抗体的检出率比较高，而在妊娠甲状腺毒症的孕妇体内多呈阴性，故此可作为二者的鉴别诊断依据。

4 妊娠期甲亢的诊断

对出现以下症状的孕妇应进一步进行甲状腺功能检查:(1)心动过速超过正常妊娠所致的心率加速范围或睡眠时心率超过100次/min;(2)甲状腺肿大;(3)眼球突出;(4)体重不随妊娠月数而相应增加，或四肢近端肌肉消瘦;(5)非肥胖的孕妇正常或增加进食后，体重仍不增长［15］。

妊娠合并甲亢的诊断标准为:孕妇血清TSH＜0.3 mU/L，FT4 ＞24.38 pmol/L，血 清 FT3 ＞6.31 pmol/L，伴有不同程度甲状腺毒症相关的临床表现(怕热、多汗、激动、心慌、大便次数增多、手抖)等［16］。

5 妊娠期甲亢的治疗

5.1 治疗的必要性 关于妊娠期甲亢患者的治疗，如果孕妇的甲状腺功能在整个孕期能够控制在大致正常范围，则其妊娠结局多数良好。如甲亢患者至妊娠中期甲亢病情仍未得到很好控制，则可能出现母体及胎儿的并发症。母体的并发症有妊高征、感染、胎膜早破、胎盘早剥、贫血等，最严重的是充血性心力衰竭和甲亢危象，即使经过适当处理，孕产妇的病死率仍高达25%［17］。胎儿的并发症有流产、早产、死胎、先天畸形、甲亢、胎儿宫内生长发育迟缓［18］等，在未使用抗甲状腺药物(ATD)之前合并甲亢的孕妇，胎儿丢失率高达45%，使用ATD治疗后胎儿丢失率明显下降。综上所述，妊娠期甲亢患者应配合医生进行积极的治疗。

此外，关于妊娠一过性甲亢患者，目前多倾向于对症治疗，不主张应用抗甲状腺药物治疗。但宋志慧等［19］的研究显示，妊娠剧吐合并一过性甲亢患者采用PTU治疗的效果好于非PTU治疗。

5.2 常用药物及治疗 妊娠期间禁用131I治疗，尽量避免在妊娠期行手术治疗，首选抗甲状腺药物(ATD)治疗。ATD的治疗目标在于用最小剂量的抗甲状腺药物，使患者的孕前至孕早期TSH＜2.5 mU/L，孕中及孕晚期维持在正常范围的上1/3，改善临床症状，减少母亲和胎儿并发症的发生。用药期间的监测指标首选FT4，不推荐TT3作为监测指标，因报道母体TT3达到正常时，胎儿的TSH已经升高，但T3型甲亢的孕妇除外［20］。硫脲类是最常用的抗甲状腺药物，主要分为两类，包括硫氧嘧啶类和咪唑类，前者主要包括甲硫氧嘧啶(MTU)和丙硫氧嘧啶(PTU)，后者主要包括甲巯咪唑(他巴唑，MMI)和卡比马唑(甲亢平，CMZ)，CMZ进入体内很快代谢为他巴唑。药理作用为抑制酪氨酸的碘化及耦联以减少甲状腺激素的合成。PTU尚能抑制外周组织中的T4转变为T3，且通过胎盘速度慢、量少，与血浆蛋白结合比例高。但PTU在体内代谢较快，需要每日多次给药。而MMI虽胎盘通过量较PTU多，代谢较慢，每日给药次数少，应用起来更加方便。

5.3 药物的致畸作用 对于胎儿，ATD治疗有一定的致畸作用。Clementi等［21］对18 000例先天性畸形的病例进行分析，其中137例与孕早期使用MMI有关。另外该研究还发现PTU可能与内脏占位、心脏流出道缺陷、单侧肾发育不良有关。日本学者通过病例对照研究发现MMI治疗组的新生儿畸形率(4.1%)显著高于PTU组和正常组，而后2组差异无统计学意义(P＞0.05)［22］。另有报道表明，早期妊娠期间产妇MMI/CMZ和PTU的使用，以及MMI/CMZ与PTU间转换均与先天畸形OR值增加相关［23］。MMI/CMZ和PTU都与泌尿系统畸形有关，而且PTU与面部和颈部畸形有关。后鼻孔闭锁、食管闭锁、脐疝、脐肠管异常、以及皮肤发育不全常见于MMI/CMZ暴露的儿童。总体而言，目前的研究资料表明，CBZ/MMI与先天性畸形的相关性较高，而PTU的此类不良反应较少［24］。

5.4 治疗方案 由于MMI的明显致畸作用和高胎盘通过率，以往对于妊娠期甲亢的治疗多倾向于PTU。但事实上，PTU比MMI更容易引发粒细胞缺乏和肝细胞损害［25］。尤其是肝细胞损害，有研究表明，在所有的药物性肝衰竭中，PTU导致的排第三位，且这种肝衰竭一旦发生，迅速恶化且不可逆［26］。根据2011年美国甲状腺协会(ATA)发布的《甲亢和其他原因引起的甲状腺毒症诊治指南》可知，在Graves病的药物治疗中，除妊娠前3个月、对MMI过敏或治疗反应差且拒绝行131I或手术治疗等情况外，均应行MMI治疗。孕期推荐方案:孕前使用MMI、CMZ治疗者妊娠后改为PTU，妊娠3个月后改为MMI，但如果妊娠早期孕妇对PTU不耐受，鉴于未经治疗的甲亢对胎儿的影响更大，还是推荐用MMI，改药后2周，复测甲状腺功能，此后2～4周复查，并及时调整用量［27］。需要注意的是MMI和PTU转换过程中可能会引起甲状腺功能的控制不佳，因为2种药物的药代动力学不同、等效剂量未明确。而且由于妊娠期间TRAb水平发生改变使这种情况更为复杂。与其在早孕期结束时改用MMI，不如在其后的中孕和晚孕期继续使用PTU，同时在评估甲状腺功能同时每4周监测肝酶。然而，并无前瞻性的数据提示这种监测在预防暴发性PTU相关肝毒性方面是有效的，目前业内尚未达成相关共识［28］。

用药初始剂量 MMI 10 mg/次，1～2次/d，PTU 100～200 mg/d(分3次服用)，每4周检测 FT4和TSH，调整剂量使FT4波动于各孕期正常上限至高于上限1/3的范围。TSH波动于0.1～0.2 mU/L。如果FT4正常且无临床症状，TSH＜0.1 mU/L也可以不干预［29］。甲亢病情得到控制后应调整使用最小有效剂量。一般 MMI 5～10 mg/d，PTU 50～100 mg/d，直到分娩。

关于妊娠期甲亢药物的治疗，有ATD联合L-T4的用法，根据2011年ATA《甲亢和其他原因引起的甲状腺毒症诊治指南》，在妊娠期不建议使用包含着ATD和左旋甲状腺素的阻断和替代治疗。如果使用此类治疗的患者怀孕后，需改用单独ATD治疗。另外，关于普萘洛尔在妊娠期甲亢的应用，相关动物试验明确普萘洛尔可以减缓心率，同时对心率变异性及儿茶酚胺的分泌没有显著影响，但对胎肺B受体的阻断可能导致胎儿出生后呼吸窘迫。但在妇女中无对照组，药物仅在权衡对胎儿的利大于弊时给与［30］。

国外报道的妊娠合并甲亢发生率为0.02%～0.20%［31］，国内报道的妊娠合并甲亢发生率为0.10%～0.20%［32］。妊娠期甲亢对孕妇和胎儿均会带来严重的后果。因此，妊娠期孕妇应高度关注甲状腺功能的变化，加强对孕妇甲状腺功能的筛查，争取做到早预防、早发现、早治疗。一经发现，及时采取相应的治疗措施，能够有效提高孕妇及下一代的身体素质。

1 Mandel SJ，Spencer CA，Hollowell JG.Are detection and treatment of thyroid insufficiency in pregnancy feasible.Thyroid，2005，15:44-53.

2 Shan MS，Davies TF，Stagnaro GA.The thyroid during pregnancy:a physiological and pathological stress test.Minerva Endocrinol，2003，28:233-245.

3 田利.妊娠与甲状腺的关系.中国医药指南，2010，8:43-44.

4 彭继军.妊娠合并甲状腺功能亢进56例临床分析.中国医药指南，2013，11:89-90.

5 周佳雁，马向华.甲状腺功能亢进与妊娠的关系.医学综述，2011，17:591-594.

6 王业国.甲状腺功能亢进合并妊娠临床观察.中外医学研究，2013，11:136-137.

7 Robin P.Peeters.Thyroid Problems May Up BP Risks in Pregnancy.The Journal of Clinical Endocrinology ＆ Metabolism，online，2014，8.

8 时娟娟，蔺莉.妊娠合并甲状腺功能异常的相关问题研究.中国全科医学，2011，14:113-115.

9 Goodwin TM，Hershman JM.Hyperthyroidism due to inappropriate production of human chorionic gonadotropin.Clin Obstet Cynecol，1997，40:32-44.

10 马德佳.妊娠期甲亢患者血清甲状腺功能和免疫含量变化及其意义.海南医学，2012，23:100-102.

11 Lee RH，Spencer CA，Mestman JH，et al.Free t4 immunoassays are flawed during pregnancy.Am J Obstet Gynecol，2009，200:260.

12 马聪.妊娠期甲亢患者血清甲状腺功能和免疫含量变化的临床价值.中国医师杂志，2014，6:356-357，360.

13 Nicholson WK，Robinson KA，Smallridge RC，et al.Prevalence of postpartum thyroid dysfunction:a quantitative review.Thyroid，2006，16:573-582.

14 Lazarus JH，Parkes AB，Premawardhana LD.Postpartum thyroiditis.Autoimmunity，2002，35:169-173.

15 Cunningham FG，Gant NF，Leveno KJ，et al.Williams Obstetrics.21st ed.New York:Mc Graw-Hill Com Inc，2002.1340-1358.

16 连小兰，白耀，徐蕴华，等.妊娠合并甲状腺功能亢进患者抗甲状腺药物治疗后对新生儿先天畸形的影响.中华妇产科杂志，2005，40:511-515.

17 许金平.丙基硫氧嘧啶对妊娠合并甲状腺功能亢进孕妇甲状腺功能及妊娠结局的影响.山东医药，2013，53:68-69.

18 韩凤珍，刘俊涛，边旭明，等.妊娠合并甲状腺机能亢进.中华妇产科杂志，2001，36:383-384.

19 宋志慧，季淑英，张骁欲.妊娠剧吐妇女HCG与一过性甲亢的关系及临床治疗.中国妇幼保健，2013，28:2042-2043.

20 王红梅，王谢桐.妊娠合并甲状腺功能亢进症的诊治.中国实用妇科与产科杂志，2013，29:415-419.

21 Clementi M，Di Gianantonio E，Cassina M，et al.Treatment of hyperthyroidism in pregnancy and birth defects.Clin Endocrinol Metab，2010，95:E337-E341.

22 Yoshihara A，Noh J，Yamaguchi T，et al.Treatment of graves’disease with antithyroid drugs in the first trimester of pregnancy and the prevalence of congenital malformation.Clin Endocrinol Metab，2012，97:2396-2403.

23 Andersen SL，Olsen J，Wu CS，et al.Birth defects after early pregnancy use of antithtyroid drugs:a Danish nationwide study.J Clin Endocrine Meta，2013，98:4373-4381.

24 徐书行，刘超.从不良反应谈妊娠期抗甲状腺药物的使用.中华内分泌代谢杂志，2013，29:2-4.

25 刘超，蒋林.抗甲状腺药物治疗Graves病的再认识.中国实用内科杂志，2011，31:523-526.

26 Rivkees SA，Mattison DR.Propylthiouracil(PTU)hepatoxicity in children and recommendations for discontinuation of use.Int J Pediatr Endocrinol，2009:1320-1341.

27 中华医学会内分泌分会，中华医学会围产医学分会.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南.中华内分泌代谢杂志，2012，28:354-369.

28 Glinoer D，Gooper DS.The propylthiouraeil dilemma.Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes，2012，19:402-407.

29 Azizi F，Amouzegar A.Management of hyperthyroidism during pregnancy and lactation.Eur J Endocrinol，2011，164:871-876.

30 杨昱，刘超.普萘洛尔在甲状腺功能亢进症孕产妇中的应用.中华内分泌杂志，2010，26:907-909.

31 Jorge H，Mestman P.Hyperthyroidism in pregnancy.Endocrinol Metab Clin North Am，1994，23:127-148.

32 丰有吉，沈铿为主编.妇产科学.第6版.北京:人民卫生出版社，2005.137-138.