肺动脉高压发病机制和药物治疗进展

徐美荣

(湖北科技学院附属第二医院，湖北 咸宁 437100)

肺动脉高压(PAH)是指肺动脉压力升高超过一定界值的一种独立疾病，或是其他疾病的并发症，在我国由慢性阻塞性肺疾病导致的PAH 发病率较高。近年来，广大学者对PAH 的病因学、病理生理学等方面进行了深入的研究，现就其发病机制的进展和前沿的治疗方法进行综述。

1 PAH 发病机制

1.1 肺血管功能紊乱 肺血管持续收缩使肺血管内皮细胞损伤，损伤后的内皮细胞出现功能紊乱，包括缩血管物质和扩血管物质失去动态平衡。例如，内皮细胞产生的内源性前列环素减少，前列环素能舒张血管，抑制血小板聚集及平滑肌细胞增生，血栓素的作用正好相反。Cogolludo 等［1］的临床研究检测了PAH 病人的尿液，结果提示，与正常人相比，PAH 病人尿液中血栓素代谢物水平增加而前列环素代谢物水平降低。以肺动脉高压的动物模型进行研究，亦证实PG 有预防肺血管重构的作用［2］。同样的，内皮衍生的一氧化氮(eNO)和内皮素-1(ET-1)也是相互拮抗的一对因子，在PAH 的演变过程中起着重要的作用。而研究表明5-羟色胺和血管紧张素Ⅱ的含量在PAH患者和动物模型中均高于正常［3］。血管活性物质的失衡促成了肺血管重构和肺动脉高压，肺血管内皮功能紊乱是肺血管发生重塑的核心环节。随着内皮细胞失去完整性，内皮细胞与平滑肌细胞之间的弹力层结构也遭到破坏，这是使肺血管发生重构的关键步骤。而肺动脉平滑肌细胞也参与了肺血管重构，具体机制可能是由平常的静息状态变成增殖状态，同时本身合成和分泌一些血管活性介质。

1.2 免疫炎症反应 免疫炎症反应通过多种免疫细胞和细胞因子参与PAH 的发生发展。免疫细胞包括T 淋巴细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞等，细胞因子包括单核细胞趋化蛋白1、补体等。在肺小动脉肌化模型中，肺动脉重构的程度与Th2 细胞介导的特异性免疫反应有关，如果去除Th 细胞，肺小动脉的肌化明显缓解。临床研究发现PAH 患者的肺动脉病变存在辅助性T 细胞和细胞毒性T 细胞广泛浸润，而调节性T 细胞的数量则明显减少［4］。外源性输入调节性T 细胞可以减轻肺动脉炎症损伤，阻止PAH 的发生。Gambaryan 等［5］对低氧性肺动脉高压模型的研究结果提示，早期使用肥大细胞拮抗剂，肺血管的重塑和血管壁肥大细胞的聚集得到有效控制，表明靶向治疗可以进行。Itoh T［6］发现肺血管内皮细胞分泌的单核细胞趋化蛋白1 出现异常升高，引起单核细胞聚集，是导致肺血管平滑肌细胞增殖、肺血管重构的重要因素。Zhang J 等［7］监测血浆C3 和C4a 水平变化，对于特发性PAH 的诊断有一定的辅助价值，该研究证实补体系统在PAH 形成中的作用。

1.3 信号传导通路的异常 PAH 发病过程中信号通路传导的异常进一步加重了PAH 肺血管内皮细胞功能紊乱、肺血管重塑、微血栓形成以及炎症反应。调控肺血管张力的信号通路主要有一氧化氮/环鸟甘单磷酸途径、前列环素/环腺甘单磷酸途径、内皮素途径和Rho 激酶途径。上述通路异常可导致肺血管阻力增加和肺血管收缩，同时肺血管平滑肌细胞增殖与凋亡存在着复杂的信号转导机制，受到一系列信号通路的调控。如果调控异常，血管平滑肌细胞增殖与凋亡失衡，即导致肺血管重构。除了调控肺血管张力的一氧化氮、前列环素、内皮素通路外，p-GSK3β/β-catenin 通路［8］、Notch 信号通路［9］、磷脂酰肌醇-3-激酶/丝苏氨酸蛋白激酶［10］、Rho 激酶通路等在PAH 发病过程中的作用受到了广泛的关注。

2 PAH 的治疗策略

2.1 常规治疗 PAH 的常规内科治疗主要是利尿剂、强心剂、抗凝治疗和物理氧疗等手段。传统治疗并没有针对PAH 的发病机制进行靶向治疗，但是起到了改善患者症状和提高患者生活质量的作用，在PAH 的治疗中仍然是不可忽视的主要治疗手段。

2.2 针对发病机制的药物治疗进展

2.2.1 前列环素类药物 目前前列环素制剂在临床已广泛应用，途径包括口服、皮下注射和静脉滴注。各种剂型的代表药物有依前列醇(静脉滴注)、贝前列环素(口服)、曲前列环素(皮下注射)、伊洛前列环素(吸入)。从不良反应的角度考虑，伊洛前列环素由于是吸入制剂，所以不良反应相对其它剂型更小，但由于其作用时间短，所以吸入次数较多。一项临床研究纳入203例PAH患者，给予伊洛前列环素治疗后，发现可显著改善患者的心功能及生活质量，且无1例发生严重不良反应［11］。

2.2.2 内皮素受体拮抗剂 内皮素受体拮抗剂治疗PAH 的机制可通过间接扩张肺循环发挥作用，同时可以阻止肺血管重构。波生坦是一种非选择性ET 受体拮抗剂，在内皮素受体拮抗剂中是最早应用于临床的。临床实验中发现，波生坦通过扩张血管减轻肺血管阻力和肺动脉压力，并改善心功能，提高活动耐量［12］;此外内皮素受体拮抗剂还包括厄贝生坦、塞他生坦等，亦在临床上应用于治疗PAH。

2.2.3 Rho 激酶抑制剂 Rho 激酶作为分子开关有广泛的生物活性，对多种信号通路有交叉作用，Rho 激酶抑制剂法舒地尔有多种生物学效应:扩张血管、减轻炎症反应、抑制血管重构、增加内皮型一氧化氮合酶的表达等。因此，法舒地尔可以从多个靶点防治PAH 的进展，已被应用于治疗临床PAH 患者，并取得了不错的临床疗效。有学者［13］通过对9例严重PAH 患者的观察，证实法舒地尔降低肺血管阻力的作用明显，同时轻度降低肺动脉压。

2.2.4 以信号通路为靶点的药物 特发性肺动脉高压患者的肺动脉血管中Wnt 信号蛋白的活性明显增强，提示Wnt 信号通路抑制剂可能干预PAH 的进展。Notch 信号通路在血管发展中起着重要的作用，Notch 信号通路抑制剂DAPT 通过抑制Notch3 的激活逆转PAH。

2.2.5 以炎症/免疫干预为靶点的药物 此类药物对PAH 影响的研究包括体内、体外和临床实验。动物模型中，Mizuno S 等发现利用抗CD20单抗可以防止PAH 实验模型肺血管重建［14］。有研究发现糖皮质激素能抑制特发性肺动脉高压患者肺动脉平滑肌细胞的增殖，其机制可能是通过抑制核转录因子的转录［15］。

3 总结

当然，PAH 患者的最佳治疗方案应该是结合个体特点，联合不同作用靶点的药物综合治疗。随着肺动脉高压基本病理过程的分子机制和细胞机制研究的进一步深入，一些新型药物，如Rho 激酶抑制剂等，还有正在研究的基因治疗等，都将会给PAH 患者提供更多的选择。相信在不久的将来，PAH 患者的预后可以得到更大程度的改善。

［1］Cogolludo A，Moreno L，Lodi F，et al.Postnatalm aturational shift from PKC zeta and voltage-gated K+channels to RhoA/Rho kinase in pulmonary vasoconstriction［J］.Cardiovasc Res，2005，66(1):84

［2］Eddahibi S，Guignabert C，Barlier-Mur AM，et al.Cross talk between endothelial and smooth muscle cells in pulmonary hypertension:critical role for serotonin-induced smooth muscle hyperplasia［J］.Circulation，2006，113(15):1857

［3］Pietra GG，Capron F，Stewart S，et al.Pathologic assessment of vasculopathies in pulmonary hypertension［J］.J Am Coll Cardiol，2004，43(12):25

［4］Savai R，Pullamsetti SS，Kolbe J，et al.Immune/Inflammatory cell involvement in the pathology of idiopathic pulmonary arterial hypertension［J］.Am J Respir Crit Care Med，2012，186(9):897

［5］Gambaryan N，Perros F，Montani D，et al.Targeting of ckit+haematopoietic progenitor cells prevents hypoxic pulmonary hypertension［J］.Eur Respir J，2011，37(6):1392

［6］Itoh T，Nagaya N，Ishibashi-Ueda H，et al.Increased plasma monocyte chemoattractant protein-1 level in idiopathic pulmonary arterial hypertension［J］.Respirology，2006，11(2):158

［7］Zhang J，Zhang Y，Li N，et al.Potential diagnostic biomarkers in sernm of idiopathic pulmonary arterial hypertension［J］.Respir Med，2009，103(12):1801

［8］Sklepkiewicz P，Schermuly RT，Tian X，et al.Glycogen synthase kinase 3beta contributes to proliferation of arterial smooth muscle cells in pulmonary hypertension［J］.PLoS One，2011，6(4):e18883

［9］Li X，Zhang X，Leathers R，et al.Notch3 signaling promotes the development of pulmonary arterial hypertension［J］.Nat Med，2009，15(11):1289

［10］Dumas DL，Roque E，Savineau JP，Metivier AC，et al.Dehydroepiandrosterone (DHEA)improves pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease(COPD):a pilot study［J］.Ann Endocrinol，2012，73(1):20

［11］Olschewski H，Simonneau G，Galie N，et al.Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension［J］.N Engl J Med，2002，347(5):322

［12］Halpern SD，Taichman DB.Misclassification of pulmonary hyper-tension due to reliance on pulmonary capillary wedge pressure rather than left ventricular end-diastolic pressure［J］.Chest，2009，136(1):37

［13］Ebmeier KP，Donaghey C，Steele JD.Recent developments and current controversies in depression［J］.The Lancet，2006，367(9505):153

［14］Mizuno S，Farkas L，Husseini A，et al.Severe pulmonary arterial hypertension induced by SU5416 and ovalbumin immunization［J］.Am J Respir Cell Mol Biol，2012，47(5):679

［15］Ogawa A，Nakamnra K，Matsubara H，et al.Prednisolone inhibits proliferation of cultured pulmonary artery smooth muscle cells of patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension［J］.Circulation，2005，112(12):1806