阿司匹林对糖尿病慢性并发症的防治作用

程 正，甘亚平，吴攀峰，陈清杰*

(1.湖北科技学院医药研究院，湖北 咸宁 437100;2.湖北科技学院基础医学院)

糖尿病是一组胰岛素分泌不足或胰岛素分泌缺陷而导致的代谢性疾病，它的根本原因是血糖升高。糖尿病并发症发生率极高。糖尿病急性并发症主要是酸中毒;而慢性并发症主要是对终末段微小血管的持续损伤，如视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病足、大血管病变等。

阿司匹林作为一种传统的解热镇痛抗炎药使用已有一百多年历史，随着循证医学的发展，阿司匹林在临床中的应用已向防治心血管疾病、结肠和直肠癌、阿尔兹海默病等新的领域拓展。其中阿司匹林对心脑血管的保护作用是因为它具有抗血小板的作用，能够很好的预防由血栓形成而引发的该系统疾病。2012 年ADA 诊疗指南提示糖尿病患者心血管事件风险增加时应使用阿司匹林，可通过其抗血小板功效起到干预作用［1］。在此，笔者对阿司匹林应用于糖尿病慢性并发症的防治做一些简单的概述。

1 糖尿病慢性并发症的产生

1.1 糖尿病视网膜病变 糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是高血糖对微血管损伤的典型病例。该疾病对眼底损伤前期主要呈现非增生性病变，逐渐转变为增生性病变，而增生性病变会对视力造成不可逆转的损害，常会导致失明。

在糖尿病视网膜病变发生和发展中起关键作用的是其微循环中血管内皮病理改变和血栓的形成。在高糖状态下，毛细血管的基膜增厚，红细胞变形能力降低，这些都能导致视网膜的低氧状态。现已证实糖尿病视网膜病变还与血小板凝集功能和红细胞凝集功能亢进及体内自由基增多有关。在高糖的诱导下，自由基的过量产生一方面可将体内的抗氧化物质耗尽，降低机体及晶状体抗氧化的屏障作用;另一方面，过量的自由基可破坏晶状体上皮细胞膜脂质层，使细胞膜的通透性加大，蛋白质原本的可溶性丧失，导致分子量高的物质堆积，进而形成白内障［2］。晶状体的蛋白质糖化反应、晶状体蛋白构象的改变都是病变的发生机制［3］，这些都会造成晶状体蛋白质交联和积聚增加，从而形成糖尿病白内障发生的病理基础。

1.2 糖尿病足 糖尿病足(diabetic foot，DF)也是糖尿病的严重并发症，是患者致残不可忽视的重要原因。糖尿病造成肢端缺血并感觉麻木，是高血糖持续损伤末端微血管导致的。并且由于机体持续蛋白质的非酶糖基化、脂质代谢紊乱、血液粘稠度高、高凝状态以及下肢循环障碍等一系列原因，使下肢血管壁变厚，形成血管内皮斑块及动脉血栓，造成血管狭窄或堵塞，破坏了下肢的循环系统，使得代谢产物堆积和组织缺血缺氧，最终组织坏死合并感染，形成糖尿病足。

1.3 糖尿病肾病 糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)很常见，糖尿病对肾脏微血管长期不可逆的损伤是造成终末期肾衰竭的主要原因，其病理改变主要是肾小球的硬化，在临床症状上具有隐蔽性，但其致病机制尚不清楚。糖尿病导致脂肪代谢紊乱、血浆粘滞度增高，红细胞聚集功能增强，由此又进一步导致血管内纤维蛋白原沉积和血栓的形成，这些纤维蛋白原在肾脏滤过作用下沉积于肾小球内，导致微血栓形成，阻塞微血管加重肾小球的硬化［4］。

有资料显示［5］，持续高血糖造成机体损伤，多种蛋白质糖基化及由此形成的糖基化终产物在糖尿病慢性并发症特别是DN 的发生、发展中具有重要作用，其还可能与血液流变学有关。DN 的发展过程中有转化生长因子-β1(TGF-β1)的参与。这是因为TGF-β1 促进肾细胞肥大，并能增加系膜外基质的合成，导致了肾小球的病理性改变，并且其阻止新合成的细胞基质降解加重了这一病变程度［6］。

1.4 糖尿病大血管病变 糖尿病大血管病变是常见的并发症，临床表现为高血压、脑血栓、冠心病和下肢静脉曲张，也是心血管事件风险升高的主要诱因。表现为中等以上动脉内皮的损伤，导致动脉粥样硬化(AS)。大多数糖尿病患者死亡的直接原因是由大血管病变造成的［7］，其对患者生命的威胁也是最为突出的。

动脉粥样硬化和血栓形成是导致冠心病的主要原因，而血小板功能的异常是此病发生发展的根本因素。血小板粘附功能、聚集能力、释放反应的增强，都会增加动脉粥样改变的风险［8］。

由上所知，糖尿病慢性并发症发病机理包括三个方面:血小板功能异常，蛋白质非酶糖基化，内皮细胞功能受损。

2 阿司匹林对糖尿病慢性病的治疗

2.1 对血小板的药理作用 对于糖尿病慢性病的治疗关键在于抗血栓，阻断血栓素A2(TXA2)的合成，而阿司匹林是环氧化酶抑制剂，阻断效果是通过抑制环氧合酶活性达到的，故临床常用。血栓素A2 不仅可以造成血管强力收缩，还可以刺激血小板聚集，这两个因素是形成血栓的关键原因，阿司匹林很好的阻止这两个反应，从源头控制了血栓性疾病的发生。阿司匹林也可以抑制内源性促凝物质如肾上腺素、凝血酶等的释放［9］，血小板聚集和血栓的形成会因原料缺失而不能进一步发展。

2.2 抑制蛋白质非酶糖基化 蛋白质的非酶糖基化代谢终产物(AGEs)与糖尿病慢性并发症密切相关。糖尿病患者机体的组织蛋白持续处于高血糖环境，会使其非酶糖基化异常增高。主要损伤白蛋白、胶原蛋白、内皮细胞膜蛋白等。实验证实阿司匹林对这些蛋白的非酶糖基化有不同程度的抑制作用［10］，从而可以很好阻止由非酶糖基化造成的血管内皮损伤。

2.3 对DR 的治疗 DR 的治疗临床上一般选择阿司匹林滴眼液或口服，合用中成药的也不少。有资料显示［11］:阿司匹林联合复方丹参滴丸治疗视网膜新生血管(增生型)虽然无法完全逆转DR的发展，但可以较好保护和改善视网膜，防止其发展成增生型DR，而且此种疗法可以有效抑制视网膜新生血管的形成，有临床应用价值。单纯性DR临床上疗效较为满意的为银杏叶制剂联合阿司匹林［12］，滋阴益气类中药和阿司匹林治疗DR 疗效也不错［13］。

阿司匹林对糖尿病性白内障有显著的预防和治疗作用。其机制可能是作用于超氧化物岐化酶(SOD)使血清和晶状体中该酶的活性增强，也可能是作用于谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-px)而发挥这种作用的，具体机制目前尚不确定。同时还可以使血清中丙二醛(MDA)含量降低，从而起到对抗并减轻过氧化损伤的作用［14］，临床上阿司匹林滴眼液也有相关应用［15］。

2.4 对DF 的治疗 DF 主要是下肢血管形成血栓，造成下肢供血逐步减少，应用的主要是阿司匹林的抗血小板凝聚作用。丁云岗等［16］研究如何预防DF 溃疡治愈后的心血管和脑血管事件，发现阿司匹林作用明显。

2.5 对DN 的治疗 有临床研究表明小剂量阿斯匹林能够改善糖尿病肾血液动力学，延缓肾功能减退［17］。AGEs 在DN 的发展过程中起重要作用，阿司匹林对蛋白质非酶糖基化有抑制作用，故能够对DN 有一定的治疗作用。黄映红［18］等的研究发现，阿斯匹林治疗DN 大鼠后尿溶菌酶(Lys)排出以及内生肌酐(Ccr)这两项指标明显下降，说明在糖尿病内生肌酐，糖尿病早期肾小球高灌注、高滤过的病理变化的过程中起到了积极作用。而且其研究还显示，阿司匹林能够抑制TGF-β1 的表达，阻止血小板凝聚。

2.6 对糖尿病大血管病变的治疗 糖尿病大血管病变治疗的关键是控制血小板的功能异常，而阿司匹林在这方面作用突出，临床上广泛用于抗血小板功能异常。多项大型临床数据分析显示阿司匹林有不错的疗效，包括:高血压最佳治疗试验、内科医师健康研究、DR 早期治疗研究［8］等。

阿司匹林除了对以上几种糖尿病慢性并发症发挥积极作用，还对胰岛素抵抗有不错的预防效果。文献报道称，大量水杨酸盐可以有效阻止在高脂饮食的大鼠胰岛素抵抗的形成，改善胰岛素敏感度，降低大鼠的血糖水平，血脂水平也降到安全值以内。他们发表的研究报告称，这可能与阻断IKK-β 受体有关［19］，显示在治疗胰岛素抵抗方面阿司匹林有潜在的应用价值。

综上所述:糖尿病慢性并发症的发病率很高，因此选择一个经济有效并且使用方便的药物是很迫切的。选择阿司匹林应用于此方面，具有不错的疗效，而且阿司匹林是一个很成熟的药品，性价比非常高，副作用相对较小，作为心血管事件的一级预防用药被世界各国认可，比较适合糖尿病患者长期使用。阿司匹林对于糖尿病的作用可能远不止这些，有待学者们的进一步研究。

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