Betatrophin与糖尿病的研究进展

刘晓艳，盛德乔

(三峡大学医学院 三峡大学分子生物学研究所，湖北 宜昌 443002)

Betatrophin与糖尿病的研究进展

刘晓艳，盛德乔

(三峡大学医学院 三峡大学分子生物学研究所，湖北 宜昌 443002)

补充胰岛再生β细胞的数量被认为是一个潜在治疗糖尿病的一个靶点。最近研究证实胰岛再生激素(Betatrophin)具有高效、显著提高β细胞增殖的能力，并且可显著提高糖耐受的能力。Betatrophin的发现为糖尿病的治疗提供了新型的治疗机会。以往的研究主要集中于它的特征和功能以及胰腺β细胞的增殖情况，本文则对Betatrophin与糖尿病的最新进展进行总结。

Betatrophin；胰岛素；糖尿病

糖尿病是一组以慢性血糖水平升高为特征的代谢性疾病，是由于胰岛素分泌或作用缺陷引起的。长期的代谢紊乱可引起眼、肾、血管等多系统损害和慢性进行性病变，病情严重时可发生急性严重代谢紊乱，如糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗状态等。该病使得患者的中后期生活质量降低，寿命缩短，病死率高，所以早期防治很重要。

然而，在现有的治疗中，口服降糖药、注射胰岛素、胰腺移植已经成为常规的治疗方法。降糖药的目的主要是刺激胰岛细胞分泌胰岛素。因此，只有患者本身的胰腺尚存一定功能时才能有效发挥作用。长期服用某一种制剂时，由于不良反应或者身体的耐药性增强可能渐渐失效，此时需要更换新药。不论是药物治疗还是胰岛素注射都不能预防不可控的高血糖急症和糖尿病微血管病变。胰腺移植在临床上主要用于治疗Ⅰ型糖尿病、严重的Ⅱ型糖尿病、因胰腺严重疾患而需切除全部胰腺的患者，尽管胰岛细胞移植有十多年的历史，但免疫排斥的问题尚未解决。因此，唯一的方法就是寻找一个可以代替或促进失调的β细胞增殖的治疗方法迫在眉睫。

最近发现胰岛再生激素(Betatrophin)是一种分泌型蛋白质，它可以强有力的诱导β细胞的增殖。依其功能及发现的先后顺序依次命名为肝及脂肪细胞再喂诱导因子[1](Refeeding induced in fat and liver，RIFL)、脂蛋白酯酶抑制因子[2](Lipoproteinlipase inhibition，Lipasin)、血管紧张素样蛋白[3]（Angiopoietin-likeproteins，ANGPTLs)。2013年4月Yi等[4]又发现了这一基因表达物的新一功能-促进胰岛β细胞的增殖，并将其命名为Betatrophin，他们的研究结果表明是一种最近几年发现的在肝脏和脂肪细胞表达并具有多种功能的活性多肽。最近，Yi及其研究小组发现Betatrophin在诱导胰岛细胞增生上具有显著性和特异性，且不引起胰岛素抵抗。

1 betatrophin与II型糖尿病

最常见的糖尿病是Ⅱ型糖尿病，它是以β细胞的功能受损引起的胰岛素抵抗、β细胞功能缺陷而引起的代谢紊乱性内分泌疾病[5-6]。目前，在高血糖症及其引起的并发症上并没有有效的药理制剂或胰岛素注射剂可以完整的替代内源性β细胞的功能。

Ⅱ型糖尿患者表现出高血糖症、高胰岛素血症、高甘油三脂血症。在未患糖尿病的健康个体中，饮食会增加血葡萄糖水平、刺激胰岛素的分泌，从而在肝脏增加糖原、脂肪、甘油三脂的合成，抑制糖异生。胰岛素抵抗者不能抑制糖异生，矛盾的是它与高甘油血症相关，而不损害甘油三脂的合成[7]。这是因为Betatrophin可以抑制脂肪酶，从而抑制甘油三脂的清除，增加血甘油三脂水平[8]。Betatrophin的增加在糖尿病中可以解释Ⅱ型糖尿患者中的高甘油三脂血症。

Fu等[9]证实Betatrophin在糖尿患者群中增加并且与血糖水平成正相关，说明血糖可能在调控Betatrophin的表达中起作重要作用。当前已经证实饮食引起小鼠的血糖的升高，进而引起Betatrophin的升高[1，3，8]。

此外，胰腺β细胞是血糖水平的一个感受器，它可以准确的分泌胰岛素以调节血糖和生理稳态。尽管Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病的原发病因有所不同，但恢复胰腺β细胞的数量似乎有益于治疗所有类型的糖尿病。因此重建有功能的β细胞的数量成为糖尿病的治疗的靶点。

基于这一理论，过去几十年致力于研究调控β细胞的数量及提供一个新的治疗策略。肠道来源的肠促胰岛素，脂肪细胞来源的脂肪因子期望帮助再生β细胞的治疗。尽管受限于特异性及不确定的副作用，但是这些因子可以增强β细胞的数量和功能[10]。

Yi等[4]证实了在小鼠中胰岛素受体拮抗剂-诱导胰岛素耐受，引起Betatrophin的增加，并引起胰腺β细胞增殖呈剂量依赖性，证实了Betatrophin可以调控β细胞的数量和增殖，被认为是一个新型的糖尿病治疗靶点。

2 Betatrophin与Ⅰ型糖尿病

尽管深入的研究，但是在Ⅰ型糖尿病中尚未找到有效的预防β细胞减少的药物。在疾病的开始阶段，有30%～40%的β细胞存在，大多数患者可以维持β细胞的功能好几年甚至上十年[11-12]。这说明了在I型糖尿患者中β细胞的恢复需要一个过程或者这些细胞可以抵制免疫损伤。

Espes等[13]发现I型糖尿患者Betatrophin的浓度是健康人群的两倍，但是通过检测年龄、BMI、甘油三脂的浓度、LDL的浓度以及性别在糖尿病及健康人群中的相关性，只有32%的I型糖尿病的甘油三脂是增加的。空腹血浆血糖HbA1c和总胆固醇在糖尿病患者中是增加的。在糖尿病患者中Betatrophin的浓度与BMI呈负相关，与其他几项指标就没有多大关联。在健康个体中Betatrophin则与年龄相关，与其他几项指标则没有关系。所有的Ⅰ型糖尿患者都具有胰岛素依赖性，并且在两年内仍可以检测到空腹C肽的浓度，在之后的几年Betatrophin与C肽水平没有相关性。

在健康个体中，Betatrophin的浓度随年龄的增加而增加。在糖尿病患者中则没有这种现象。然而，Ⅰ型糖尿患者群中Betatrophin的增加与代谢参数并不相关。我们不能排除Betatrophin水平可能增加的可能性是在疾病的早期β细胞的瞬时正效应或者在Betatrophin的缺乏下残余C肽的下降引起的。但在长期看来，并不能阻止C肽的分泌减少。在Ⅰ型糖尿患者Betatrophin的治疗可能需要超剂量、联合免疫调节剂。

在I型糖尿病中Betatrophin浓度的增加原因并不清楚，胰岛素的反馈、C肽的缺乏、增加的血糖浓度、Betatrophin分泌增加的β细胞都有可能成为一个重要的生理机制，但是这些机制需要进一步的研究。诱发胰岛素的抵抗被认为是Betatrophin在肝脏或者脂肪组织的刺激剂。可能是由于胰岛素抵抗，I型糖尿患者的Betatrophin增加。虽然胰岛素抵抗不是II型糖尿病的一部分，在I型糖尿病患者可以发展为胰岛素的需求增加[14]。最近一项交叉性研究用ELISA检测了Ⅰ型糖尿患者和年龄一致的正常对照组的血浆。尽管Betatrophin在Ⅰ型糖尿患者高于对照组，但Betatrophin的量与一系列代谢参数并不相关。并且在健康人群中Betatrophin的水平随着年龄的增加而增加。这表明Betatrophin引起的β细胞的增殖可能是一种有利的生理机制，Ⅰ型糖尿患者Betatrophin的增加可能是胰岛素抵抗的结果。胰岛素抵抗的特征是高血压、腹部肥胖、高甘油三脂和低密度脂蛋白[15]。

Betatrophin被认为是小鼠的β细胞增殖的刺激剂。而且，分泌的蛋白在人的血浆中可以被检测到。Yi等[4]研究小组观察到Betatrophin在小鼠中过表达时，与对照组相比β细胞增殖了17倍。β细胞的特异性删除和白喉毒素都不能引起β细胞的上调，这使得研究者认为Betatrophin的上调是胰岛素抵抗而不是胰岛素缺陷本身引起的。如果能将这项研究应用于人类，将会为Betatrophin在Ⅰ型糖尿病中的治疗提供新的治疗策略。

3 展望

Betatrophin可以高效特异性的促进胰岛细胞增殖，而对正常的胰岛细胞的增殖、功能及耐受的维持没有影响[16]，这将会为Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病及胰岛干细胞的移植带来新的希望。在运用Betatrophin治疗糖尿病时，我们应该考虑到它的双重效应：有利的一面在于β细胞的增殖，潜在的不利在于脂质异常或者其他代谢紊乱，需要进一步证实哺乳动物中Betatrophin特异性作用于β细胞，而对其他细胞或器官没有影响。随着我们的深入研究，Betatrophin制剂在今后十年成为糖尿病新型治疗策略。

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Research progress of betatrophin and diabetes.

LIU Xiao-yan,SHENG De-qiao.Institute of Molecular Biology, Medical Science College Of China Three Gorges University,Yichang 443002,Hubei,CHINA.

Replenishing the insulin-producingβ-cells is considered as a potential cure method for diabetes.A recent study identified a secreted protein,betatrophin,could potently and significantly improve the ability of beta cell proliferation,and can significantly improve the sugar tolerance ability.The discovery of betatrophin provided a new type of therapy for the treatment of diabetes.The previous studies mainly focused on its features and functions as well as the proliferation of the pancreatic beta cells.In this article,the research progress of betatrophin and diabetes were summarized

Betatrophin;Insulin;Diabetes

R587.1

A

1003—6350（2015）05—0690—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.05.0247

2014-08-28)

国家自然科学基金(编号：81172788)；湖北省高等学校优秀中青年科技创新团队计划(编号：T201203)

盛德乔。E-mail：shengdeqiao@163.com