脓毒症急性肾损伤诊断标准研究进展

尹 路 综述，邵义明 审校

(广东医学院附属医院重症医学科，广东 湛江 524001)

脓毒症急性肾损伤诊断标准研究进展

尹 路 综述，邵义明 审校

(广东医学院附属医院重症医学科，广东 湛江 524001)

尽管治疗脓毒症(Sepsis)的医疗技术快速发展，但是脓毒症患者病死率至今仍居高不下，脓毒症依然是重症监护病房(ICU)患者的主要死亡原因之一。而脓毒症并发急性肾损伤(AKI)时，患者病死率可高达67.3%，同时机械通气时间明显延长、住院时间显著增加、肾脏替代治疗(RRT)使用率明显上升，医疗费用也因此显著增加。因此，如何早期诊断脓毒症AKI并有效抑制其向急性肾衰竭方向进展，降低患者临床病死率和医疗费用，已经成为重症医学领域临床研究的重要内容之一。然而目前临床上对脓毒症AKI早期诊断仍缺乏相应有效的诊断标记物。本文对脓毒症急性肾损伤的早期诊断标记物综述如下。

脓毒症；急性肾损伤；标志物

脓毒症是由感染引起的全身炎症反应综合征，可导致严重脓毒症、脓毒性休克，甚至多器官功能障碍综合征(MODS)，而肾脏是炎症因子最易攻击的靶器官之一。研究发现：急性肾损伤(AKI)发病率在所有住院患者中占3%～7%，在ICU内AKI发病率高达25%～30%，而由脓毒症引起的占30%～50%，明显高于其他原因所引起的AKI，因此，脓毒症AKI可以作为一项影响患者预后的独立危险因素。如何早期诊断AKI，并有效缓解向急性肾衰竭方向发展及准确、及时评估AKI已成为广大ICU医生面临的严峻问题之一。

1 传统型急性肾损伤标记物

目前临床医生对脓毒症AKI诊断的困惑大多在于对肾功能损伤的早期评价不足。在临床工作中，血肌酐(Scr)、尿量仍是脓毒症AKI诊断、分期、评价治疗效果及预后的常用主要指标。但是，依靠Scr诊断、评估AKI存在如下的局限性：(1)只有当肾小球滤过率(Glomerular filtration rate，GFR)下降超过50%时Scr才开始升高，而此时AKI早已发生，因此依靠其诊断AKI明显滞后；(2)Scr在血液中蓄积只与肾小球滤过率降低相关，不能反映肾小管的损伤情况；(3)Scr水平变化易受年龄、性别、种族、肌肉代谢和蛋白质摄入等因素的影响。尿量更易受循环血量、脱水剂、利尿剂应用以及尿路梗阻等因素的影响。

2 新型急性肾损伤标记物

由于传统的AKI诊断标准滞后等特点，不能很好地满足AKI临床诊断、预防、治疗的需求，因此，近年来，用于早期诊断AKI的生物标志物陆续被发现，尤以NGAL、Kim-1、IL-18、Cys C、L-FABP、TIMP-2、IGFBP7、Netrin-1等为代表。它们所表现出的高度敏感性和特异性，为脓毒症AKI的早期诊断提供可靠依据，为其治疗带来希望。

2.1 NGAL在AKI早期诊断与评估疗效中的作用 NGAL是一种稳定的多肽，在人体组织(包括肾脏、肺、胃和大肠)中低表达，但在受损的上皮细胞中表达显著上升，并且不容易受肾外因素、机体、药物等影响。在肾脏损伤3 h后的尿液中即可检测出，比传统指标更能迅速、准确反映肾功能状态。目前，大量的动物和临床试验证实，NGAL可作为AKI早期诊断标志物，uNGAL、sNGAL均是AKI的独立预测因子。Devarajan等[1]以缺血性肾损伤小鼠为模型寻找与肾损伤有关的早期表达基因时发现：NGAL基因的表达量升高了10倍，此后，NGAL在肾损伤早期诊断中的价值逐渐受到人们重视。一横断面研究显示：在ICU中，继发于脓毒症、缺血或肾毒性的AKI患者的血液和尿液中的NGAL比正常对照分别高出10倍和100倍[2]。

Abassi等[3]研究发现，uNGAL水平与肾脏损伤程度、时间密切相关。臧芝栋等[4]研究发现，uNGAL水平不仅可以早期诊断AKI，还可以作为AKI治疗及判断预后的可靠指标。Ghonemy等[5]研究发现，在心脏手术患者中，血NGAL可以作为AKI早期诊断标志物，术后3 h的敏感性、特异性分别为94.1%和93.9%。范银强等[6]研究发现，监测uNGAL水平可作为CRRT疗效评价的可靠指标。因此，uNGAL能更好地反映脓毒症AKI患者肾损伤程度。

2.2 Kim-1在AKI早期诊断中的作用 Kim-1作为一种Ⅰ型跨膜蛋白，具有极高的组织特异性，在正常组织不表达或微弱表达[7]，而在缺血再灌注损伤后的肾组织中显著表达[8]。研究显示：Kim-1在近曲小管损伤后持续显著表达，并能快速、大量的释放到尿液中，因此在尿液中易于检测。此外，Kim-l具有黏附功能，参与肾小管上皮组织形态和功能完整性的修复。研究发现，uKim-1是一种快速、无创、重复性好、敏感的AKI早期诊断生物学标志物，尤其对缺血再灌注损伤及肾毒性AKI有较好的早期诊断价值[9]。有研究发现uKim-1对AKI早期诊断价值的AUC为0.90～0.95[10]。Han等[11]对成年心脏手术患者的研究中发现术后24 h内发生AKI的患者在3小时内uKim-1明显增高。刘永锋等[12]研究发现uKim-1对AKI的早期诊断具有极好的敏感性和特异性。Tu[13]研究发现，同AKI幸存者相比，非幸存者在入住ICU后24 h、48 h时KIM-1明显升高，提示持续高水平的尿KIM-1可能与脓毒症AKI差预后有关。

2.3 IL-18对早期诊断AKI与疗效评价的作用 IL-18主要在近端肾小管产生，是近年新发现的一种重要促炎细胞因子。与IL-2一起介导细胞免疫，参与抵抗细菌性感染。IL-l8在已发生AKl患者尿液中表达显著增加，而在其他肾脏疾病患者尿中则无显著变化。严重创伤患者合并脓毒症或MODS时，血IL-18明显升高，在创伤恢复后可快速下降；而当出现并发症时，血IL-18初始水平更高，并长期维持在高水平。近年来国内外多项研究均显示IL-18可以作为AKI早期诊断标志物，并可以预测临床预后。也有研究提出IL-18不仅是AKI的标志物，还是AKI发病的致病因素[14]。Li等[15]研究表明IL-18是危重新生儿患者合并AKI的独立的预测因子。然而，Siew等[16]在对451例ICU患者的研究中发现，尿IL-18并不能在24 h内预测AKI的发展(AUC 0.62)，但其水平与28 d死亡率明显相关。

2.4 胱抑素C对早期诊断AKI的作用 CysC是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，广泛存在于各种组织的有核细胞和体液中，可由机体所有有核细胞产生，产生率恒定，是由Anastasi等1983年首次在鸡蛋清中分离纯化。CysC仅经肾小球滤过而被清除，重吸收后被完全代谢分解，不返回血液，所以，血IL-18浓度由肾小球滤过率决定，不受性别、年龄、饮食等的影响。因此，CysC是一种反映肾小球滤过率变化的理想同源性标志物。研究显示，CysC对于评价肾小球滤过率有非常重要的价值，较sCr、BUN有更高的敏感性和特异性。Ghonemy等[5]研究发现，在心脏手术患者中血CysC可以作为AKI早期诊断标志物，术后6 h的敏感性、特异性分别为75.2%和75.8%。CysC检测技术已趋于成熟，操作简便，干扰因素少，对脓毒症急性肾损伤的诊断及病情观察具有重要的临床意义。CysC是近年来发掘出来的评估肾功能的一种高敏感性、特异性高指标之一。

2.5 L-FABP对早期诊断AKI及评价疗效的作用 L-FABP是肝型脂肪酸结合蛋白，其基因结构高度保守。L-FABP在肾近端小管内皮细胞中度表达，很少分泌到尿液中，但是在各种原因引起的急性肾损伤时，如脓毒症、脓毒症休克、造影剂相关性等，肾小管间质损伤、肾小管细胞膜通透性改变使L-FABP快速溢出。在急性肾损伤的动物模型和临床病例研究[17]中发现，肾组织缺血后1 h尿L-FABP升高，同肌酐、尿素氮等传统指标相比，更具有优势。有研究证实：在造影剂相关急性肾损伤患者中，尿L-FABP比肌酐更敏感，可以早期发现、监测注射造影剂前已有肾小管损伤的患者。此外，L-FABP还具有抗氧化功能、抑制炎症因子的产生、减轻肾小管细胞内氧化应激反应，这对肾脏有一定的保护作用。Negishi等[18]证实通过应用PPAR＠激动剂激活PPAR＠，使L-FABP表达上调，可以达到治疗肾脏疾病的作用。Yamamoto等[19]实验也表明尿L-FABP可以更好地预测急性肾损伤的发生。在一项研究关于L-FABP与AKI关系的研究中[20]，对92例AKI患者和62例非AKI患者进行横断面研究，采用ROC曲线面积评价L-FABP的诊断AKI的能力，L-FABP的ROC曲线面积为0.93，明显高于其他AKI标记物如：KIM-1、NGALNAGIL-18等，并随着尿L-FABP水平越高，患者预后越差。Matsui等[21]对ICU的患者进行研究发现，在发生AKI (即血肌酐达到峰值)的30 h前，AKI患者的尿L-FABP水平已经升高。因此尿L-FABP有望成为预测早期肾损伤的敏感生物标记物。

2.6 TIMP-2、IGFBP7对早期诊断AKI与评价疗效的作用 TIMP-2是TIMP基因家族的TIMP-1基因编码的一种蛋白质；IGFBP7是IGFBP7基因编码的蛋白质。Kashani等[22]多中心研究发现，TIMP-2和IGFBP7是判断AKI患者病情发展和预后的标志物，且二者联合应用可以提高AKI患者12 h内分期的准确性。Meersch等[23]研究50例行CPB术的AKI高危险因素的患者，发现CPB术后4 h，尿TIMP-2、IGFBP7浓度明显升高，术后第一个24 h尿TIMP-2和尿IGFBP7浓度乘积曲线下面积0.84，灵敏度0.92，特异度0.92。此外，尿TIMP-2、IGFBP7可以预测AKI患者肾功能恢复情况。

2.7 神经生长因子-1 神经生长因子-1是一种层粘连蛋白相关的分泌分子，在肾小管上皮细胞和正常肾脏中低表达，甚至不表达，但是在受损的肾脏中高度表达。在AKI小鼠模型中尿Netrin-1被检测出。Ly等[24]发现：Netrin-1作为一种血管内皮细胞表达的一种因子，对各种不同的趋化刺激，在体内外能抑制白细胞的迁徙。Ramesh等[25]研究发现，尿Netrin-1在肾移植、肾低灌注、脓毒症、造影剂相关性、药物性AKI患者中均升高，尤其在脓毒症AKI、肾移植后术后AKI患者中可以推测，尿Netrin-1有望成为诊断AKI的一个新型生物标记物。Tu等[13]研究发现，尿Netrin-1可以作为脓毒症急性肾损伤的早期诊断标记物，Netrin-1在入住ICU后1 h明显升高，3～6 h达到高峰，维持在高水平状态48 h，而Scr在24 h才开始升高。

3 展望

综上所述，脓毒症并发AKI是ICU重症患者的主要死亡原因之一，如何早期诊断AKI并有效抑制其向急性肾衰竭方向进展，降低临床病死率是临床研究的重点。关注AKI早期诊断的生物学标志物研究越来越多，在众多新型AKI生物学标志物当中，KIM-1、NGAL、IL-18、L-FABP、TIMP-2、IGFBP7、Netrin-1都有各自的优势和不足，缺乏统一的标准，仍需更多大样本研究证实哪一种标志物可作为AKI早期诊断的最佳标志物。有研究显示上述标志物联合可以提高AKI患者早期诊断的灵敏度和特异性，但具体哪两种或哪几种联合仍需更多大样本量、多中心的临床试验进一步证实。相信在不久的将来，一定可以找到早期诊断AKI的最佳、最理想的生物学标志物，能更好地减少AKI患者向慢性肾衰发展。

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Advance on biomarkers for the diagnosis of sepsis combined with acute kidney injury.

YIN Lu,SHAO Yi-ming. Intensive Care Unit,the Affiliated Hospital of Guangdong Medical University,Zhanjiang 524001,Guangdong,CHINA

With the rapid development of medical technology,the fatality rate of patients with sepsis remains high,and sepsis still constitutes one of the causes for the death of patients in Intensive Care Unit.When sepsis is combined with acute kidney injury(AKI),the mortality rate of the patients can reach 67.3%,and the time of mechanical ventilation is significantly prolonged,with the length of hospital stay significantly increased,the usage rate of renal replacement therapy significantly promoted,and hospitalization costs remarkably increased.Therefore,how to diagnose sepsis combined with AKI early,effectively prevent AKI from developing into acute kidney failure,and decrease the hospitalization costs and the clinical fatality rate of patients have become one of the important points in the clinical research of Intensive Care Unit.However,the early diagnosis of sepsis combined with AKI still lacks corresponding effective diagnostic markers.This paper depicts the early diagnostic markers for sepsis combined withAKI.

Sepsis;Acute kidney injury;Biomarker

R631+.2

A

1003—6350（2015）18—2731—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.18.0991

2014-12-31)

尹 路。E-mail：873029541@qq.com