创伤患者应用白蛋白的研究进展

朱晓光，杨开超，仲伟喜，封启明

(上海交通大学附属第六人民医院急诊医学科，上海 200233)

·综 述·

创伤患者应用白蛋白的研究进展

朱晓光，杨开超，仲伟喜，封启明

(上海交通大学附属第六人民医院急诊医学科，上海 200233)

创伤患者常存在不同程度的血清白蛋白水平下降。白蛋白作为外源性的补充，广泛用于创伤患者的液体复苏和营养支持。近年来，关于白蛋白在创伤患者中应用的研究引起了广泛的思考和讨论。本文系统回顾白蛋白用于创伤患者液体复苏和营养支持的临床研究，探讨其在创伤患者中的应用价值。

创伤；白蛋白；液体复苏；营养支持

创伤患者常存在不同程度的血清白蛋白水平下降。血清白蛋白含量与患者死亡风险呈负相关[1-3]。因此，在相当长的一段时间内，尽管缺乏大规模随机对照试验证据支持，临床医生常通过输注外源性白蛋白提高创伤患者血清白蛋白水平，以期提高患者生存率，改善患者预后。近年来，关于白蛋白在创伤患者中应用的研究得出了不同甚至相反的结论，引起了广泛的思考和讨论。本文通过系统回顾白蛋白用于创伤患者液体复苏和营养支持的临床研究，探讨其在创伤患者中的应用价值。

1 液体复苏方面的应用

众多因素可导致创伤患者在创伤早期并发严重的低蛋白血症，而血液的丢失以及快速稀释是诱发创伤早期严重低蛋白血症的最主要原因[4]。传统观念认为，人体白蛋白扩容速度快，用量少，容量复苏时间短，能更好地改善心排血量及氧的运输功能，提高胶体渗透压，降低创伤患者液体需求量，减少肺部和胃肠道水肿发生率[5-6]。因此，白蛋白曾经广泛应用于创伤患者的液体复苏。

然而随着研究的深入，部分学者开始质疑这一观点。2000年，Cochrane协作网创伤协作组以病死率为终点指标，纳入30个随机对照试验(RCT)，共计1 419例低血容量、烧伤或低蛋白血症的重症患者，比较输注白蛋白或晶体液对病死率的影响[7]。结果显示，输注白蛋白的患者比输注晶体液的患者死亡风险高6%，提示输注白蛋白可能增加重症患者的病死率。这一结论引发了关于白蛋白用于液体复苏安全性的激烈争论。之后，Cochrane协作网创伤组分别于2002年[8]和2004年[9]对原始数据更新与再分析。2002年的结论与1998年的结论一致；2004年的研究由于纳入了SAFE(Saline versus Albumin Fluid Evaluation，SAFE)研究，结果显示，与生理盐水比，白蛋白并不会增加危重患者病死率，与之前的研究结论相反。SAFE研究[10]是澳大利亚和新西兰危重医学会发起的“生理盐水与白蛋白液体复苏评价”，对复苏液体的选择有重要的指导意义。该研究是一项前瞻性、多中心、随机、双盲的试验，共纳入16个ICU共计6 045例重症患者，包括接受生理盐水治疗组患者(n=3 031)与接受白蛋白治疗组患者(n=3 014)，在为期28 d的时间里，分别接受白蛋白和生理盐水治疗。结果显示两组患者的28 d病死率差异无统计学意义。2013年，Cochrane协作网创伤协作组最新的荟萃分析纳入了24项RCT共计9 920例患者，得出的结论与SAFE研究的结论一致[10-11]。上述研究肯定了白蛋白用于创伤患者液体复苏的安全性。

白蛋白的价格是生理盐水的数十倍，且天然白蛋白资源有限。在“白蛋白和生理盐水一样安全”的前提下，探索白蛋白是否有利于纠正创伤病理生理过程中的异常变化，如低蛋白血症、血流动力学不稳定、炎症反应介导的细胞损伤等，甚至改善创伤患者的预后，对于指导临床治疗有更加重要的临床意义。2008年，Jacob等[12]的系统评价纳入25项RCT共计1 485例创伤、脓毒症和外科手术患者，评价高渗白蛋白用于控制性液体复苏的效果。分析结果显示，与其他复苏液体相比，尽管白蛋白不能降低创伤和脓毒症患者的病死率，但可以迅速纠正低灌注状态，改善创伤和脓毒症患者的肾功能，减轻肠道水肿，降低心脏养耗，缩短住院时间。这一结果提示白蛋白作为复苏液体，可能有利于改善创伤患者重要器官功能状态。2013年，CRISTAL研究(Colloids versus Crystalloids for the Resuscitation of the Critically Ill Trial)[13]结果显示与晶体液相比，尽管胶体液不能降低患者28 d病死率，但可以降低其90 d病死率。需要指出的是，CRISTAL研究同时纳入了将羟乙基淀粉明胶等作为复苏液体的患者，并不是单纯针对白蛋白作为复苏液体的试验。但上述研究为我们进行更深入的研究提供了思路，即病死率并不能作为评价白蛋白疗效的唯一标准。我们应该制定更详细，纳入更多观察指标的临床试验，进一步探究白蛋白对创伤患者的治疗效果。

2 营养支持方面的应用

创伤诱发的全身炎症反应可导致患者发生不同程度的肝功能不全，肝脏合成白蛋白的能力下降；大量的炎症介质和细胞因子直接损伤毛细血管内皮细胞，造成内皮通透性增加，部分白蛋白渗漏到组织间隙中[14]。同时，创伤患者处于高代谢状态，表现为蛋白分解代谢加速，合成代谢下降，造成持续的负氮平衡[15]。上述原因共同作用，导致创伤患者出现不同程度血清白蛋白降低。尽管缺乏大样本量的随机对照试验支持，临床医生常常选择外源性输注白蛋白以期提高患者对创伤和手术的耐受力，改善其预后。

美国大学医院联合会(the University Hospital Consortium，UHC)制定的关于“人血白蛋白、非蛋白胶体溶液和晶体溶液的使用指南”[16]推荐人血白蛋白仅用于血清白蛋白水平极低(＜15 g/L)的危重患者。然而该指南并没有对于血清白蛋白水平>15 g/L的患者使用白蛋白的剂量、时机提供指导。

尽管没有针对创伤患者的大样本的随机对照试验提供依据，从重症患者的临床试验结果看，白蛋白的治疗效果并不理想。1990年，Foley等[17]将40例低蛋白血症的(≤25 g/L的重症患者随机分成两组。在常规治疗外，治疗组给予25%白蛋白并保持血浆白蛋白>25 g/L，而对照组仅予以常规治疗。结果显示，无论是病死率、ICU住院时间、总住院时间还是机械通气时间，两组患者差异均无统计学意义。1995年，Koretz等[18]回顾性分析了伴有低蛋白血症的患者在接受静脉营养支持的同时，静脉输注白蛋白的效果。结果显示，尽管输注白蛋白可提高患者血清白蛋白的水平，但并没有改善患者原发病的治疗效果。2005年，Vincent等[19]对进入ICU的399例危重、伴有低蛋白血症的患者应用外源性白蛋白，与对照组相比，白蛋白不仅不能改善患者预后，反而会增加患者的死亡风险。基于上述研究，越来越多的研究者认为低蛋白血症仅仅是疾病严重状态的表现，而不是需要补充外源性白蛋白的标志。创伤患者低蛋白血症的重要原因是代谢状态的改变，机体处于一种高分解、消耗状态，不能单纯通过外源性输注白蛋白得到补充。

白蛋白在创伤患者营养支持方面的应用指征和疗效仍然存在较大争议，需要通过大型随机对照试验进一步证实。首先，既往大样本量的随机对照试验多评价白蛋白作为扩容液体的治疗效果，而少有涉及白蛋白在纠正创伤患者营养状态的应用价值。其次，既往研究多将病死率作为研究终点，忽略了白蛋白在抗炎、抗氧化、改善重要器官功能状态方面的效果评价。再次，病因和创伤特点的差异，可能使患者对白蛋白治疗的反应不同。例如，SAFE研究的校正分析结果显示，脓毒症患者可能从白蛋白治疗中获益，而对脑外伤患者的预后产生不利影响，提示不同的病因和创伤特点可能影响白蛋白的疗效[20-21]。最后，白蛋白与其他药物的协同作用不容忽视。Martin等[22]的研究结果显示，白蛋白与呋塞米联用可改善急性肺损伤(Acute lung injury)或急性呼吸窘迫综合征(Acute respiratory distress syndrome)合并低蛋白血症的患者循环状态。

3 特殊患者中的应用

3.1 脓毒症 脓毒症是非常常见且严重威胁创伤患者生命的并发症。静脉液体复苏是治疗脓毒症一个初始的且非常重要的步骤。脓毒症发生时机体炎症反应更加严重，往往存在更加严重的微循环障碍，此时白蛋白易于通过血管屏障渗漏到组织间隙，因此输注白蛋白时需要更加慎重。SAFE研究[10]及非洲严重感染儿童容量负荷实验研究[23]的分析结果显示，与生理盐水相比，白蛋白作为复苏液体不显著改变脓毒症患者病死率。Cui等[24]进行的一项截止到2010年12月，共计14项RCT研究、纳入1729例脓毒症患者的荟萃分析结果表明，白蛋白不额外增加病死率。上述研究肯定了白蛋白作为复苏液体的安全性。2011年，Mclivoy等[20]对SAFE研究中脓毒症患者的数据进行校正分析，结果显示，白蛋白不会损伤脓毒症患者肾及其他器官功能，且可能降低对脓毒症患者死亡率。基于上述研究，2012年，欧洲重症医学会制定的“重症患者胶体治疗共识”[25]及国际严重脓毒症及感染性休克治疗指南[26]推荐“白蛋白增列威脓毒症初始容量复苏的液体选择之一”(推荐级别：2B)。

目前尚无充分证据证实，白蛋白作为营养支持药物，改善脓毒症患者预后的疗效。2014年，一项关于危重患者白蛋白应用的大规模、多中心、非盲、随机对照试验结果发表[27]。该研究在意大利100个重症监护病房(ICU)中进行，共纳入脓毒症患者1810例。患者按照液体管理方案随机分成2组，一组使用20%白蛋白和晶体液以保持血清白蛋白水平≥30 g/L，另一组使用单纯晶体液。治疗时间为28 d或转出ICU为止。研究结果显示，两组患者的病死率、新出现的器官功能衰竭、序贯器官衰竭评分、ICU住院时间和总住院时间均无统计学差异。提示尽管脓毒症补液治疗时使用白蛋白是安全的，但维持血清白蛋白水平≥30 g/L不能改善患者预后。然而，该试验内科患者占权重较高(白蛋白组占56.6%，晶体组占57.1%)，所纳入的病例不能完全代表创伤引起的脓毒症的患者的特点。白蛋白对存在严重感染或脓毒症的创伤患者营养支持的效果，尚待大样本量的随机对照试验阐明。

3.2 颅脑损伤 合并颅脑损伤的创伤患者多合并颅内出血、脑组织水肿，应当严格制定液体治疗方案。Myburgh等[28]通过对SAFE研究中脑外伤患者的数据进行校正分析后发现，接受白蛋白进行液体复苏颅脑损伤患者比接受生理盐水复苏患者存在更高的死亡风险，而且这些患者2年后有更多的神经后遗症。后续研究发现，造成这一现象可能的机制是，颅脑损伤患者血脑屏障功能异常，通透性增加，输注的白蛋白透过血脑屏障，渗入到脑组织间隙，反而加重了脑水肿，导致重度颅脑损伤患者的颅内压升高[21]。2012年，欧洲重症医学会制定的“重症患者胶体治疗共识”[25]中，不推荐颅脑患者使用白蛋白进行液体复苏(推荐级别：1C)。

总之，在创伤初始液体复苏过程中应用白蛋白是安全的，能改善严重低蛋白血症，有益于维持创伤患者循环稳定，但重度颅脑创伤患者除外。目前尚缺乏降低病死率的充分证据，在创伤后期营养支持治疗中，白蛋白的应用价值尚待研究进一步阐明。

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Research progress in application of albumin in trauma patients.

ZHU Xiao-guang,YANG Kai-chao,ZHONG Wei-xi,FENG Qi-ming.Department of Emergency,Shanghai Jiaotong University Affiliated Sixth People’s Hospital, Shanghai 200233,CHINA

Trauma patients often suffer from different degrees of hypoalbuminemia.The use of human albumin(HA)in trauma treatment is the subject of ongoing debate.Generally,there are two scenarios where HA may be administered:acutely fluid resuscitation and nutritional support to correct hypoalbuminemia.Recent investigations,including large-scale randomized trials and meta-analyses,have sought to determine the safety and efficacy of HA.This review examines the current evidence for and against the use of albumin in trauma patients,and investigate the application value of HAin the treatment of trauma patients.

Trauma;Albumin;Fluid resuscitation;Nutritional support

R641

A

1003—6350（2015）18—2725—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.18.0989

2014-12-24)

上海市科学技术委员会资助课题(编号：12410710700)

朱晓光。E-mail：DrXiaoguangZhu@hotmail.com