育龄期肥胖女性生殖功能与多囊卵巢综合征的关系及治疗的研究进展

季海波，王卓然

(哈尔滨医科大学附属第一医院生殖科，黑龙江 哈尔滨150001)

育龄期肥胖女性生殖功能与多囊卵巢综合征的关系及治疗的研究进展

季海波，王卓然

(哈尔滨医科大学附属第一医院生殖科，黑龙江 哈尔滨150001)

肥胖与育龄期妇女生育能力的关系极为密切，尤其是以腹型肥胖者更加明显，此类人群多表现为月经稀发、雄激素水平增高及排卵障碍。此外，研究表明肥胖人群较正常人群更易发生多囊卵巢综合征、高雄激素血症和代谢功能异常。基础性激素水平紊乱可能是导致不同类型肥胖的关键因素之一，并且在大量研究中已证实降低体重可纠正性激素紊乱状态，降低雄激素水平，建立规律月经周期，恢复排卵，进而提高肥胖女性生育能力。以往针对此情况多采用二甲双胍等药物，通过改善胰岛素抵抗等途径增强卵巢功能，提供生育能力。近年来减肥药物因其具有减脂、改善胰岛素抵抗等作用，被用于此类患者的治疗，本文则对近年来多囊卵巢综合征与育龄期肥胖妇女生育能力及相关药物治疗进行综述。

肥胖；卵巢功能；不孕症；减重；奥利司他

肥胖是人体健康重要的不良影响因素，体内脂肪堆积的部位也与相关疾病有着密切联系。肥胖所引起基础性激素分泌方式和代谢途径发生改变，使机体内分泌状态失调，对靶器官的作用也伴随发生变化，尤其对生育功能的影响不容小觑。过去认为肥胖可引发内分泌紊乱，但近年来发现肥胖与内分泌紊乱之间已然成为辨证关系，当体内激素水平紊乱时可逆向导致肥胖，并发展成为不同的表现类型，如腹型肥胖患者。性激素分泌水平的紊乱与肥胖人群生育能力低下关系密切[1]，因此减肥、改善胰岛素抵抗等内分泌紊乱对育龄期肥胖女性提高生育能力有重要的作用。

1 肥胖对育龄女性卵巢功能及生育能力的影响

1.1 肥胖导致不孕症的机制 育龄期肥胖女性由于体重超标和较高的体脂含量使雌激素过度分泌，同时外周血循环中活性雌激素与非活性雌激素的比率也均较正常人群偏高，而雌激素的增高和过度刺激可导致多种疾病，如子宫肌瘤[2]和子宫内膜癌[3]。此外，肥胖还影响血管和凝血功能。以上的相关因素都能够对育龄的女性自身生育方面的能力产生消极影响，并且对于PCOS的女性的表现更为突出。绝经前后女性体重和脂肪含量的增减有变，性激素水平也随之变化。雌、雄激素与其主要载体蛋白-性激素结合球蛋白(SHBG)表达最为突出。SHBG和肥胖程度之间的关系是相反的，其对睾酮和双氢睾酮有着比较高的亲和力，然而与雌激素之间的亲和能力较为低一些。身体内部的SHBG含量的多少对性激素在靶细胞之间的作用大小有着较为直接的影响。此外，脂肪分布状态也对SHBG浓度有显著影响。有报道称，SHBG在腹型肥胖女性和周围型肥胖女性体内浓度存在显著差异，相同年龄和体重的腹型肥胖者SHBG浓度明显低于周围型肥胖女性。出现这一现象的原因可能是SHBG在肝脏中合成的时候受到了体内较高胰岛素水平影响，功能受到抑制。血清中SHBG含量减少，导致甾体激素明显增加，特别是睾酮、雄烯二酮和双氢睾酮。然而假使其分泌量增加，能够充分代偿过量甾体激素产生。肥胖同样能够利用阻止雄性激素和SHBG相互结合来对代谢的路径产生作用。实际上，研究总结肥胖病患循环中脱氢表雄酮和雄烯二酮分泌和代谢程度是同步提升的[4-6]。雄性激素的分泌能力与代谢同身体内部脂肪分布的形式具有巨大的联系。那些绝经前的肥胖女性的脂肪分布研究发现腹型肥胖女性的睾酮分泌比率明显高于周围型肥胖女性，同时其睾酮和双氢睾酮代谢率也较周围型肥胖女性增高。大部分性激素首先在脂肪中溶解，其次在血液中溶解，并且雄激素等脂溶性甾体激素大量存储于脂肪脂肪中，因此与血液相比，脂肪中的激素水平也较高，这就是为什么与体重正常的女性相比，肥胖女性体内的激素含量显著偏高。并且，雄性激素的作用位点在脂肪中，以此转化为具有生殖功能作用的雌性激素，而循环中雌性激素与雄性激素的互相转化也与脂肪含量的多少有着十分紧密的联系。肥胖女性体内SHBG含量大幅度减少，导致传输到靶组织中的游离睾酮含量相对升高，并以腹型肥胖女性表现更为显著。由上我们得知，此类女性体内睾酮和双氢睾酮的产生速度要比其代谢清除更快。因此，腹型肥胖妇女多呈现一种“相对雄激素过多”状态，而高雄激素血症与卵泡颗粒细胞凋亡增加也存在一定的关系。与肥胖型PCOS女性疾病特征相同的是，雌雄激素失衡和雄性激素的过高状态是大多数肥胖女性生育能力下降甚至不孕的重要发病机制[7-8]。瘦素(Leptin)是影响女性生殖最重要的细胞因子，主要由白色脂肪组织分泌，是大脑中控制脂肪总量、摄取食物及能量平衡的重要信号，同时对机体性腺功能和生殖功能有重要的影响。研究认为高糖脂血症降调节卵巢内的JAK2蛋白的表达，诱导小鼠卵巢脂质化和功能障碍；FSH刺激可诱导ERK磷酸化后LDLR的表达增强，缓解小鼠卵巢的脂质化和功能障碍[9]。 Leptin水平升高是肥胖的重要特征，其升高的原因则是中枢性Leptin抵抗，下丘脑中Leptin信号传导与其他体重调节因子之间失去平衡。并且与高胰岛素血症相关的血循环中Leptin抗体及拮抗物大量存在于外周血中。Leptin受体在下丘脑呈高表达状态，不仅参与性腺轴功能的调节，并对GnRh及hCG的分泌有着重要的作用。并且，卵巢中高浓度的Leptin具有调节卵泡膜细胞、干扰优势卵泡形成和卵母细胞成熟的作用。女性卵巢中的17-羟化酶参与肾上腺甾体激素和卵巢甾体激素合成，Leptin具有明显增强其活性作用。目前关于过量Leptin对肥胖妇hCG或卵巢甾体激素分泌作用的具体机制仍不明确。Leptin与空腹胰岛素水平呈正相关，说明Leptin水平过高同以高胰岛素血症和胰岛素抵抗(IR)为特征的PCOS患者有着交叉密切联系。并且在对肥胖与正常体重女性的调查研究中证实，Leptin在肥胖型PCOS女性中显著升高，并与雄激素水平正相关，再次证明肥胖女性多存在雄激素过高和瘦素抵抗。

1.2 女性肥胖 女性肥胖多是由于饮食和生活方式改变所导致，许多年轻女性在婚后突然出现不明原因的超重和肥胖，并往往伴随生殖功能的影响。这类患者中尤以腹型肥胖对女性的影响最为严重。超重和肥胖并不是单纯的对女性基础性激素水平产生影响，在此基础上出现长期月经周期紊乱、排卵障碍，最终导致高不孕发生率[10]。而且肥胖会影响到妊娠的结局，其妊娠流产风险增加，妊娠并发症、分娩期并发症及胎儿并发症较体重正常孕产妇明显增加。

1.3 肥胖与多囊卵巢综合征(PCOS)PCOS是一种卵泡发育障碍性疾病，育龄女性的发病率为6%～10%，其典型的表现为月经稀发、多毛、肥胖、雄激素升高、IR、卵巢发生多囊样改变等，是造成不孕的重要原因之一。血清雄激素生成过量和LH异常升高是PCOS的基本病理生理改变，引起卵泡募集、选择、优势化、排卵等一系列生理过程发生障碍。虽然相当程度的肥胖女性体内雄激素水平处于正常水平，但以不孕症和雄激素过多为主要表现的肥胖女性更易罹患PCOS。研究证实肥胖的PCOS患者胰岛素抵抗和雄激素过量的情况较非肥胖的PCOS患者更为严重，且FBG、FINS、HOMA-IR和睾酮均明显高于BMI正常的PCOS患者，而内分泌紊乱的情况还会逆向导致腹型肥胖[11]。过量脂肪在内脏堆积，分泌瘦素、脂联素、IL-6等因子导致IR形成，使机体雄激素分泌过多，皮质醇和肾上腺皮质激素堆积，高雄激素血症罹患率更高[12]。无论肥胖型还是非肥胖型PCOS患者均有此症状，但就目前总结发现肥胖者更明显，而且肥胖本身也是导致IR和高胰岛素血症的一个重要原因，可能对于肥胖型PCOS患者这也是其排卵异常的原因[13-14]。

1.4 降低体重对提高生殖能力的影响 研究证实，月经正常的肥胖女性在其体重减轻后体内循环中SHBG浓度明显增加，但体内雄激素过高的状态能否有所改变则与其重量的降低程度相关[1]。肥胖型PCOS妇女通过合理膳食、低脂饮食降低体重后机体胰岛素的敏感性增加，达到改善IR的目的。体内睾酮和雄烯二酮浓度降低，SHBG浓度增加也在一定程度上降低了游离睾酮比率，上述改变则可使月经趋于正常，甚至能恢复排卵功能、提高受孕机率[15]。减重可以显著改善肥胖无排卵妇女的生殖功能，除饮食调节、运动、认知教育和减脂手术治疗，药物的应用在肥胖整体管理措施中也发挥着重要的作用。

2 药物治疗研究进展

2.1 盐酸西布曲明 西布曲明(Sibutramine)是一类作用于中枢系统的体重调节口服药物，作用机制是抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取，可以增加饱腹感以减少能量的摄入，并通过生热作用增加能量消耗。研究表明西布曲明不但可以减轻体重，还能够减少血中游离脂肪酸水平，缓解高胰岛素血症及改善胰岛素抵抗。Lim等[4]应用西布曲明(10 mg/d)治疗育龄期肥胖妇女12周后患者体重明显减轻，且以降低腹部脂肪为主，并且监测发现其血清脂联素的水平也明显升高，显著改善高脂饮食诱导的IR。国外文献报道肥胖型PCOS育龄女性应用西布曲明周期治疗后，血清抗苗勒管激素(AMH)分泌水平降低。AMH最早是由女性胎儿卵巢分泌，婴幼儿时期血循环中含量极低，直至青春期略有提高，整个生育期维持低水平，与年龄增长呈负相关，在绝经期女性血清中几乎不能被检测到。PCOS女性血清中AMH水平与正常女性相比较高2～3倍，目前推测PCOS显著增高的AMH可能抑制FSH的作用，使优势卵泡的选择障碍，而出现卵泡发育停滞。在较早时间的研究中也发现PCOS女性血AMH水平同月经周期的紊乱程度具有相关性，对PCOS患者进行阴道超声检查多发现卵泡发育停滞在2～8 mm阶段，由于每一个小窦卵泡都分泌AMH，导致血中及卵泡液中AMH非正常增高，增高的AMH可能抑制始基卵泡的募集，降低卵泡对FSH的反应性，最终影响成熟卵泡的发育，以致不孕。西布曲明降低PCOS患者的AMH水平，随着卵泡的生长AMH水平降低，其抑制作用也会发生转移。相对于PCOS患者而言，高水平的AMH不能代表其良好的卵巢储备功能，与正常卵巢功能相比较，其AMH水平稍降低反而具有好的卵巢反应及促排卵效果。虽然在减重方面西布曲明具有明显的效果，但其药物安全性尚缺少充足的证据。除其常见不良反应，西部曲明在心血管事件中的影响争议不断。在SCOUTs(Sibutramine Cardiovascular Outcomes Trial)开展的对10000例尚已存在心血管高危因素的肥胖患者进行西布曲明药物应用减重及安慰剂治疗对照试验，心血管高危分线增加了16%，并由此推断其体重下降的作用并未降低心血管疾病的风险。现因其副作用较大，目前已限制其应用[16]。

2.2 奥利司他的应用 临床上对于肥胖育龄女性采取低能量饮食联合二甲双胍等胰岛素进行治疗，且取得了一定的疗效[17-20]。而众多具有降低体脂、改善胰岛素抵抗的药物在该类患者的治疗中应用较少，如消化吸收阻滞剂奥利司他(Orlistat)是目前美国FDA批准的唯一非中枢作用减肥药。奥利司他的作用机制是通过抑制胰酶和胃肠道中的脂肪酶降低食物中脂肪的分解吸收，减少脂肪的吸收[21-22]，从而使体重下降，效果显著。不仅如此，奥利司他还可以改善血糖及血脂异常，控制血压以降低心血管疾病危险因素，并能很好的预防体重反弹，其中有些作用独立于体重减轻[23]。由于奥利司他只作用在胃肠道中，并直接通过粪便排出体外，所以其成分几乎不被机体吸收，而且全身不良反应较小，肝肾功能轻度异常者也可以使用该药物。在对奥利司他的研究中发现，它能明显降低肥胖并且伴发高脂血症患者的胆固醇和低密度脂蛋白水平；血糖偏高的肥胖患者空腹血糖、餐后血糖及HbA1c水平降低；肥胖患者的高血压状态可以得到调整；并且伴随体重下降，肥胖患者的IR状态也同样得到改善，肝脏葡萄糖的输出受到抑制，增加了外周组织中对葡萄糖的利用。奥利司他配合低卡路里饮食对肥胖患者的体重减低具有显著的效果，并同时降低与肥胖相关疾病的高危因素，而且具有良好的耐受性及安全性[24]。国内也有报道奥利司他能够明显抑制肥胖模型大鼠体重和肝重增长，减轻体内脂肪堆积。Panidis等[25]对BMI超标的PCOS女性与BMI及排卵功能正常的女性均给予奥利司他(120 mg tid po)联合改变生活方式(低卡路里饮食及体能锻炼)6个月的方法观察到，PCOS患者的BMI、舒张压、血清低密度脂蛋白、IR标志物、血清睾酮与游离雄激素均显著下降，因此得出结论，奥利司他不仅可降低PCOS患者的BMI，同时可改善IR与高雄激素血症，并且降低此类患者心血管疾病的发病风险；Vosnakis等[26]同样将奥利司他(120 mg tid po)联合改变生活方式(低卡路里饮食及体能锻炼)的方法应用于PSOS患者，通过24周的观察发现，除IR与雄激素血症得到明显改善外，PCOS患者的血清抗苗勒氏管(AMH)与促黄体生成素(LH)明显增加。然而其他研究则表明，PCOS患者体内高水平的AMH可进一步加重高雄激素血症，并且抑制优质卵泡的选择，使卵泡发育处于停滞状态。该实验发现虽然AMH明显增高，但高雄激素血症则得到改善，因此AMH与PCOS患者体外受精成功率、胚胎质量之间的关系，以及其在PCOS中的具体作用仍需更多的探索。

2.3 芬氟拉明5-羟色胺受体广泛分布于中枢神经系统，包括控制情绪反应的高级中枢以及下丘脑和孤束核的食欲调节区。针对5-羟色胺能系统的减肥药物已经有很长的历史。芬氟拉明以及更有活性的右旋芬氟拉明可以引起神经元和血小板内源性5-羟色胺释放，于1973年被FDA批准作为肥胖的辅助治疗药物。它们通过促进5-羟色胺释放并抑制其再摄取，可使患者产生饱腹感从而抑制食欲。芬氟拉明和芬特明的组合在20世纪90年代中期被广泛应用，这一组合可以非常有效地抑制食欲，进而导致体重下降约10%，但是临床广泛应用不久就发现其易导致心脏瓣膜病变及肺动脉高压，1997年该药在美国等国家被禁用。

3 结 论

肥胖女性生育力下降主要是由于肥胖所致基础性激素紊乱、体内脂代谢异常、胰岛素抵抗和瘦素抵抗等，并且大部分女性伴发PCOS，而PCOS与肥胖之间又是相互影响的关系。同时体内脂肪的分布类型不同对生育能力的影响也不同。通过降低体重可提高肥胖女性的生育能力，一些减肥药物通过改善胰岛素抵抗等途径也在肥胖女性不孕症患者的治疗中发挥重要作用，后续仍需在该领域内进行大量体内外实验探究肥胖导致不孕症的具体机制，并寻找更为安全、有效的治疗方法。

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Research progress in the relationship between polycystic ovary syndrome and reproductive function in obese women of child-bearing age and the therapies.

JI Hai-bo,WANG Zhuo-ran.Department of Reproductive Medicine,the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin150001,Heilongjiang,CHINA

The relationship between obesity and fertility in women of childbearing age is very close,especially abdominal obesity.Females with obesity often show oligomenorrhea,increased androgen levels and ovulation obstacle.In addition,studies show that obese people are more likely to have polycystic ovary syndrome,hyperandrogenemia and metabolic abnormalities,compared with normal people.Disorder in sex hormones levels may be one of the key factors causing obesity of different types.Studies have confirmed that reducing of weight can correct sex hormone disorder,reduce androgen levels,establish regular menstrual cycle and restore ovulation,and thus improve the fertility of obese females.Previous experience applied drugs such as metformin to strengthen the function of ovary and promote fertility by improving insulin resistance.In recent years,anti-obesity drugs are used for the treatment because of its functions of reducing fat and improving insulin resistance.This paper reviews the recent progress in polycystic ovary syndrome,fertility of obese women in child-bearing age,and related drug therapies.

Obesity;Ovarian function;Infertility;Weight loss;Orlistat

R711.75

A

1003—6350（2015）20—3041—05

2015-01-18)

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.20.1105

王卓然。E-mail：254472156@qq.com