小胶质细胞/脑巨噬细胞与胶质瘤研究进展

张思磊，王雄伟

(三峡大学神经病研究所三峡大学第一临床医学院神经外科，湖北 宜昌443003)

小胶质细胞/脑巨噬细胞与胶质瘤研究进展

张思磊，王雄伟

(三峡大学神经病研究所三峡大学第一临床医学院神经外科，湖北 宜昌443003)

胶质瘤是脑肿瘤中最常见的类型，其强大的侵袭力是一个非常棘手的临床问题，恶性肿瘤侵袭转移机制是肿瘤学研究的热点。小胶质细胞/脑巨噬细胞在胶质瘤的发展及侵袭过程中具有两方面作用，可以在胶质瘤微生态环境中通过胶质瘤分泌释放细胞因子调控促进胶质瘤的增生扩张，也能在人为作用影响下发挥肿瘤免疫作用。小胶质细胞/脑巨噬细胞透过血脑屏障改变肿瘤微生态环境使其表现为抑制胶质瘤侵袭扩张，将可能为胶质瘤的研究及治疗提供新思路和方法。

胶质瘤；侵袭；小胶质细胞/脑巨噬细胞

胶质瘤是最多见的中枢神经系统肿瘤，在国内占颅内肿瘤的35.26%～60.96%，平均44.69%[1]，尽管各种治疗方法已取得一些进展，但是治疗效果却未能获得明显改善，死亡率极高，成为神经外科领域的一个难题[2]。肿瘤细胞增殖快、侵袭性高、肿瘤微环境血管生成等是恶性胶质瘤的基本病理特征，肿瘤细胞高度侵袭是恶性胶质瘤高死亡率的主要原因之一[3]。胶质瘤中有大量的小胶质细胞/脑巨噬细胞浸润，其不仅出现在未受损的瘤组织中而且出现在肿瘤坏死区域，他们的浸润程度也与胶质瘤的级别和侵袭性紧密相关。有研究表明[4]，小胶质细胞参与营造有利于胶质瘤生长演进的微环境，尤其是为胶质瘤的侵袭和免疫抑制微环境提供便利条件。越来越多的研究显示肿瘤相关巨噬细胞在胶质瘤的发生、演进、侵袭扩张过程中起重要作用，现就近年来小胶质细胞/脑巨噬细胞与胶质瘤的作用关系的研究做一综述。

1 小胶质细胞的生物学及起源

巨噬细胞在发育早期进入脑中并分化成大脑固有细胞，即小胶质细胞[5]。正常生理情况下小胶质细胞的周转率非常低，所以被称为是脑固有细胞、永久细胞[6]，其在免疫监视、突触完整性的维持、神经病性疼痛及神经退行性疾病的发展过程中起重要作用[7-8]。正常生理条件下，血脑屏障的存在使血液巨噬细胞几乎不进入脑实质；当脑实质内产生胶质瘤细胞后血脑屏障受损，小胶质细胞受到胶质瘤细胞分泌的单核细胞趋化蛋白3的趋化作用而聚集在瘤周围，血液巨噬细胞也通过受损血脑屏障进入脑实质到达胶质瘤位置[9]，小胶质细胞/脑巨噬细胞在肿瘤微生态环境作用下成为肿瘤相关巨噬细胞。通过碳酸银染色Wilder博士在1925年首先发现小胶质细胞在脑肿瘤中浸润；Badie和Schartner博士用啮齿动物模型标记细胞CD45，巨噬细胞主要在肿瘤中检测到，小胶质细胞在整个脑组织都可以检测到；Ginhoux等[10]的研究发现成年大鼠脑中的小胶质细胞主来源于胚胎8 d以前原始卵黄囊的髓系前体细胞，而出生后的血液循环中造血前体细胞，如单核细胞并不是小胶质细胞来源；也有研究者认为骨髓来源的巨噬细胞至少是胶质瘤中小胶质细胞的重要组成部分之一[11]。因此，据上所述胶质瘤中浸润的小胶质细胞至少有两个来源：大脑中固有小胶质细胞和骨髓来源单核细胞，所以肿瘤中小胶质细胞的确切起源仍然有待确定。胶质瘤手术切除的瘤组织中不仅包含瘤细胞，而且还含有相当量的未癌变细胞，这些未癌变细胞中大部分是肿瘤相关的巨噬细胞[12]。而巨噬细胞有极强的可塑性，在不同微环境中可极化为不同亚群活化，活化的巨噬细胞至少有M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞两种亚型；M1和M2起截然相反作用，M1型起抗肿瘤作用，而M2型具有免疫抑制作用，可以促进胶质瘤的生长和侵袭扩张，也能刺激肿瘤相关血管形成和瘤转移。据此有学者认为[13]将胶质瘤组织中小胶质细胞/脑巨噬细胞表型检测作为临床判断胶质瘤恶性程度及预后的参考指标。

2 小胶质细胞/脑巨噬细胞促进胶质瘤扩张侵袭

小胶质细胞是脑的固有免疫细胞，当受到炎症或其他病理刺激时激活，从而在中枢神经系统的先天和适应性免疫应答中起重要作用。小胶质细胞可分泌基质金属蛋白酶，基质金属蛋白酶通过膜结合来调停降解细胞外基质从而促进肿瘤的侵袭。胶质瘤中小胶质细胞的密度与肿瘤的良恶性、侵袭性以及分级呈正相关[14-15]，有研究显示在肿瘤组织中有高达30%的小胶质细胞招募聚集于其周围[16]，可能与胶质瘤细胞分泌大量的趋化因子和生长因子有关。小胶质细胞/脑巨噬细胞在肿瘤微环境影响下不仅不释放抗肿瘤的促炎细胞因子，反而上调MMP-2促进肿瘤侵袭和分泌MMP-9、血管内皮生长因子、表皮生长因子促进瘤细胞增殖。MMP-2通过降解Ⅳ、Ⅴ型胶原实现对ECM的重塑促进肿瘤新生血管形成有助于肿瘤侵袭扩张[17]。Ye等[18]在胶质瘤样本中发现小胶质细胞/脑巨噬细胞的数量与表达CD133胶质瘤干细胞样细胞相关，且进一步证实小胶质细胞/脑巨噬细胞分泌的TGF-β1上调CD133胶质瘤干细胞样细胞中MMP-9的表达促进胶质瘤的侵袭。有研究显示[19]，敲除toll样受体配体蛋白 MyD88或抑制 p38可以阻止MT1-MMP表达和活化；在MT1-MMP缺乏的脑组织和小胶质细胞敲除模型中，显示小胶质细胞MT1-MMP反过来激活胶质瘤衍生的pro-MMP-2，大量活性MMP-2被分泌释放入胶质瘤微环境中，最终促进胶质瘤侵袭和迁移；在MyD88缺乏和小胶质细胞敲除的两个独立模型中胶质瘤侵袭扩张大幅衰减。胶质瘤释放的可溶性因子，导致小胶质细胞的toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)激活，通过下游信号分子MyD88和p38MAPK途径使MT1-MMP表达上调。反过来，小胶质细胞MT1-MMP的表达和活化又促进胶质瘤细胞的侵袭与肿瘤扩张。另外研究显示，TLR2在调节小胶质细胞原致癌作用对胶质瘤的增生扩张的影响中的一种关键的TLRs之一[20-22]，他们用胶质瘤实验小鼠模型证明小胶质细胞TLR2诱导MT1-MMP基因和蛋白的表达，从而促进胶质瘤的增生扩张进展。其实验结果显示鼠GL261胶质瘤细胞植入TLR2敲除小鼠体内瘤体积明显减小；而对照组中，胶质瘤衍生的可溶性因子和TLR2特异性配体诱导MT1-MMP的表达，TLR2敲除组中没有MT1-MMP基因的表达；还发现TLR2的同源二聚体TLR1和TLR6对MT1-MMP表达也有调节作用。他们着重阐释小胶质细胞TLR2通过MT1-MMP对胶质瘤的扩张侵袭影响的原致癌作用的分子机制。因此，如果能够抑制胶质瘤TLR受体的表达及MT1-MMP表达，则有可能提高胶质瘤患者的生存率。也有研究发现[23]胶质瘤来源的CC趋化因子配体2作用于小胶质细胞/脑巨噬细胞相应受体增加IL-6表达促进胶质瘤生长；另有研究[24]显示，瘤细胞产生的细胞外基质可上调小胶质细胞/脑巨噬细胞IL-18表达增强胶质瘤的浸润。

3 展 望

胶质瘤是人类原发性脑肿瘤中最具有侵袭性的肿瘤。小胶质细胞/脑巨噬细胞积聚在肿瘤内部和周围与肿瘤的良恶性以及不良的临床预后有密切关系。通过调节小胶质细胞/脑巨噬细胞之间与胶质瘤瘤细胞的双向信息传递及作用，减少小胶质细胞向肿瘤中浸润，降低肿瘤的侵袭扩张，以期望成为将来胶质瘤临床治疗的极其重要策略和方法。尽管目前已经取得了不少研究成果，但是也还有很多问题尚需研究解决。在胶质瘤相关的小胶质细胞的确切来源问题上，尚不能有效的区分其表型，而不同来源的小胶质细胞可能在肿瘤的发生和演进过程中起不同甚至相反的作用；有必要去区分小胶质细胞的来源，以进一步了解其在胶质瘤病程中发挥的作用。其次，小胶质细胞/脑巨噬MT1-MMP上调，调节细胞外基质的降解促进胶质瘤的增生扩张侵袭单一机制已基本阐明，但是目前依然有很多疑问尚未解决，肿瘤的侵袭机制是多因素，各种因素之间存在复杂相互作用关系，它们可能相互促进，相互影响，协同胶质瘤对脑组织的侵袭，这种复杂作用及其机制都尚未完全阐明。此外，TLR介导小胶质细胞/脑巨噬细胞MT1-MMP的表达，促进胶质瘤的增生扩张仍然需要进一步研究，以期寻找胶质瘤免疫治疗的潜在靶点。在肿瘤微生态环境中，小胶质细胞/脑巨噬细胞虽然可以在胶质瘤分泌的细胞因子作用下促进其发生演进及侵袭，也可以通过人为技术改变肿瘤微生态环境使巨噬细胞极性改变，M2型向M1型转化发挥肿瘤免疫杀伤作用。总之，我们相信随着对胶质瘤的发生演进及侵袭机制的进一步阐明，必将胶质瘤的临床治疗提供新思路及新策略。

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Research advance in microglia/brain macrophage and glioma.

ZHANG Si-lei,WANG Xiong-wei.Department of Neurosurgery,the First Clinical Medical College of China Three Gorges University,Institute of Neuroscience of China Three Gorges University,Yichang443003,Hubei,CHINA

Glioma represents the most frequent type of human brain tumor,and its strong invasiveness is a significant clinical problem.Invasion and metastasis mechanism of malignant tumor is still a hot spot of oncological research.Microglia/brain macrophages have double effects on the expansion and invasion of glioma.On one hand,they can promote the expansion,invasion of glioma by release factor under the microenvironment of tumor.On the other hand,they can kill tumor cell in tumor immunity by the influence of human.Microglia/brain macrophages go cross the blood-brain barrier to change the glioma microenvironment and inhibit the expansion,invasion of glioma.The study of microglia/brain macrophages would provide new ideas and methods for research and treatment of gliomas.

Glioma;Invasion;Microglia/brain macrophages

R730.364

A

1003—6350（2015）20—3038—03

2015-01-05)

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.20.1104

王雄伟。E-mail：1836509883@qq.com