骨髓间充质干细胞在肝癌治疗中的研究与应用进展

朱 琳，符国珍

（中南大学湘雅医学院附属海口医院海口市人民医院肝胆外科，海南 海口570208）

骨髓间充质干细胞在肝癌治疗中的研究与应用进展

朱 琳，符国珍

（中南大学湘雅医学院附属海口医院海口市人民医院肝胆外科，海南 海口570208）

近年来对干细胞的研究越来越受到重视，并且干细胞在治疗终末期肝病方面已取得了令人瞩目的成绩，但对于其在治疗肝癌的研究应用较少，安全性有待进一步研究探索。目前的研究结果显示，无论在体内还是体外，BMSCs对肝癌细胞增殖、侵袭影响的实验结果并不一致。部分临床实验证实BMSCs移植辅助治疗肝癌可改善肝功能，有助于肝再生。利用BMSCs的归巢特性，可予以修饰BMSCs，将其作为荷载抗肿瘤成分的工具，以达到治疗肿瘤的目的，这为肝癌的治疗提供了新的方法。本文就目前骨髓间充质干细胞（Bone mesenchymal stem cell，BMSCs）对肝癌的影响的临床和实验研究做一综述。

骨髓间充质干细胞；肝癌；肿瘤

原发性肝癌是我国常见恶性肿瘤之一，其死亡率高，并且近年来其发病率有上升的趋势。目前手术切除仍是根治原发性肝癌的最有效的手段，但手术切除仍有很高的复发转移率，对于不能行手术切除的肝癌患者来说，并没有有效的治疗方法。原位肝移植可以考虑作为终末期肝病的理想方法，但缺乏供体、手术费用昂贵和长期使用免疫抑制剂等因素限制了其在临床中的推广应用。

近年来干细胞的研究越来越受到重视，并且已取得了令人瞩目的成就，也为肝癌的治疗提供了新思路。BMSCs治疗疾病较传统方法具有很多优势：比如取材容易，可直接取材于患者本人；可体外培养、传代及扩增，并定向分化为靶细胞后再回输给患者本人；安全性高没有异体排斥反应，并且避免了胚胎干细胞研究的伦理学争议。本文就BMSCs在治疗肝癌中的研究进展做一简要的综述。

1 BMSCs

骨髓间充质干细胞(BMSCs)是存在于骨髓中除造血干细胞以外另一类具有高度自我更新能力和多向分化潜能的干细胞，可在体外长时间保持未分化状态，增殖能力强，易于在体外大量培养，易于转染，在一定的体内外环境下可以分化为各种组织细胞，甚至可以跨胚层分化，如可分化成骨细胞、骨骼肌细胞、心肌细胞、神经细胞、肝细胞[1]和软骨细胞等[2]。BMSCs具有多种特性，如多向分化潜能、造血支持、免疫调节作用、自我更新能力等，可以修复受损的组织，如移植BMscs能有效降低大鼠脑内神经元坏死率，有助于神经系统复原[3]。

2 BMSCs在体外对肝癌细胞增殖的影响

BMSCs与肝癌细胞的增殖之间存在复杂的关系，它不仅会抑制肝癌细胞的增殖，亦可促进肝癌细胞的增殖，对此学者们有不同的观点。如Lu等[4]的实验结果表明BMSCs在体外对小鼠H22肿瘤细胞株生长具有抑制作用，BMSCs可以上调肿瘤细胞负调控因子p21和与凋亡有关的蛋白酶caspase-3的mRNA的表达来抑制肿瘤的生长。Qiao等[5]在体外应用Z3人骨髓间充质干细胞(Human bone mesenchymal stem cell，hMSCs)与H7402及HepG2细胞共培养，结果显示两种肝癌细胞增殖减少，凋亡增加，Bcl-2、c-myc、增殖细胞核抗原和survivin的表达均下调。同时也出现集落形成能力下降和增殖能力下降。乔玲等[6]的实验也表明hMSCs条件培养液对H7402肝癌细胞的克隆形成和增殖具有抑制作用，并有多种基因的表达发生改变，如肝癌细胞中核转录调控因子P8、CDC42EP1、NF-κB2的表达发生了下调，另有9个MTs成员同时发生上调，这些基因的表达改变可能参与了对上述肿瘤细胞的抑制。Sun等[7]的研究显示，通过直接与间接共培养的方法，BMSCs上的肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体均能够激活HepG2的DR5，从而促进HepG2细胞的凋亡。Liu等[8]构建了以强力霉素为控制开关的重组腺病毒载体Ad-Tet-TRE-肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体感染BMSCs，在体外与人肝癌细胞系SMMC-7402共培养结果显示：改造后的BMSCs上的肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体可以诱导肝癌细胞系SMMC-7402的凋亡。

此外如果对BMSCs加以修饰，可以增强其抗肝癌细胞的能力。李天然等[9]观察经TGF-β1基因修饰的hMSCs对高转移潜能肝癌细胞(MHCC97-H)增殖及侵袭能力的影响，发现MHCC97-H与hMSCs细胞共培养后，MHCC97-H增殖能力增强，hMSCs TGF-β1基因过表达组对MHCC97-H细胞增殖具有抑制作用。马博等[10]的研究显示将外切体负载活化的BMSCs和小鼠H22肿瘤细胞共同孵育72 h后，H22肿瘤细胞的增殖明显受到抑制，负载肿瘤源性外切体的BMSCs抗肝癌细胞活性明显增强。因此马博等[10]认为BMSCs联合肿瘤源性外切体有可能为一种更为有效的外切体疫苗诱导抗肿瘤效应。Li等[11]发现hMSCs是通过分泌细胞因子进而影响TGF B信号通路促进肝癌细胞增殖，在体外hMSCs的条件培养基可以显著的促进MHCC97-H肝癌细胞系的增殖。周佳美等[12]的实验也证实大鼠BMSCs的条件培养基可以促进大鼠肝癌细胞系CBRH-7919细胞的增殖。唐甜等[13]认为BMSCs可促进HepG2肝癌细胞的增殖及空间克隆形成能力其促进肝癌细胞体外增殖可能与CyclinD1表达上调有关。

3 BMSCs在体内对肝癌组织大小的影响

在体外由于其培养的微环境与体内有所区别，因此BMSCs对肝癌细胞增殖的影响并不一定与其输注体内后所产生的作用一致。Abd-Allah等[14]的实验是通过MTT比色法进行间充质干细胞(Mesenchymal stem cel，MSCs)对Hepa1-6细胞系生长作用的检测。将80只雌性小鼠随机分为4组：1组包括20只小鼠只接受肝内注射MSCs；2组包括20只接种了Hepa1-6细胞系的肝癌小鼠，不予以MSCs治疗；3组包括20只肝癌小鼠并且予以MSCs治疗；4组包括20只合并胆汁淤积性肝硬化的肝癌小鼠，并予以MSCs治疗。MSCs在体外对Hepa1-6细胞系的生长有抑制作用。对于体内研究，发现2组和3组小鼠的血清丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和白蛋白水平下降。在接受MSCs注射的肝癌小鼠，其AFP的基因表达明显下调，caspase3、p21和p53的基因表达上调，Bcl-2和survivin的基因表达下调。肝癌小鼠的肝脏病理表现证实存在异型增生，而接受MSCs治疗的2组和3组小鼠其肝脏的病理学表现有所改善。MSCs可以上调有助于细胞凋亡的基因和下调不利于细胞凋亡的基因，因此MSCs可以抑制肝癌细胞的分裂，加速癌细胞的凋亡。Abdel aziz等[15]认为，BMSCs可抑制包括肝癌在内的肿瘤疾病，其机制是通过下调与抗凋亡、有丝分裂、细胞增殖和细胞周期调控有关的Wnt信号靶基因，从而改善后续肝组织的病理学表现和肝功能。陈双庆等[16]也证实采用肝内注射Walker-256瘤株建立SD大鼠荷瘤模型，经脾植入超顺磁性氧化铁粒子标记的MSCs，采用无创的MRI检查技术动态检测肿瘤的生长情况，发现MSCs对原位肝癌有抑制作用，并可延长SD大鼠生存期。

BMSCs除了上述可抑制肿瘤组织增殖生长外，还可以诱导肝癌组织的坏死。姜晗昉等[17]取12只8周龄BALB/c小鼠，肝脏原位注射法建立小鼠H22原位肝癌移植模型，建模1周后随机分为MSCs移植组和对照组，开腹直视下分别注射入肝癌组织和/或同一肝叶的正常组织内。观察到荷瘤小鼠MSCs移植组平均生存期为25 d(95%可信区间：22～28 d)，对照组平均生存期为21 d(95%可信区间：20～23 d)，但组间生存期差异无统计学意义(P=0.0713)。激光共聚焦显微镜观察到在肿瘤边缘和瘤体内可见CFSE标记细胞有白蛋白表达；与对照组比较，MSCs移植组肝癌组织内出现大片状坏死。

但是也有学者认为BMSCs可促进肿瘤的生长。孙杰等[18]在体外用BMSCs条件培养液上清液培养SMMC-7721肝癌细胞株可上调其中CD133+细胞比例，体内实验证实可促进肝癌种植瘤生长。进一步实验结果显示TGF-β介导该作用。邵志红等[19]也认为大鼠移植BMSCs能影响Walker-256大鼠肝癌模型的VEGF、nm23以及PCNA的表达，其中VEGF、PCNA的表达增高，nm23的表达降低，从而有利于肿瘤的生长。

4 BMSCs对肝癌转移能力的影响

肝癌易于转移，最早在肝内转移，易侵犯门静脉及其分支并形成癌栓，脱落后在肝内引起多发性转移，也可通过血行转移到肺、肾、骨等部位，通过淋巴转移至淋巴结。因此，如何降低肝癌细胞的转移潜能，对于延长肝癌患者的生存期有重要的作用。学者们对BMSCs对肝癌转移能力的影响也有不同的看法。

Li等[20]将hMSCs通过尾静脉注入肝癌裸鼠模型，发现与转移有关的因子OPN、BSP和α-V基因随着时间的推移表达下调。抗凋亡基因Bcl2的表达表现出明显的下降趋势,而细胞凋亡基因Bax和caspase3的表达则显示出一个明显的上升趋势。因此，Li等[20]认为肿瘤细胞的转移潜能在hMSCs定植后下降，并且hMSCs可进一步诱导肿瘤细胞的凋亡。肿瘤细胞的增殖能力下降可能引起肿瘤细胞的转移潜力下降。Xie等[21]的研究显示IFN-β基因修饰过的BMSCs可以通过抑制AKT/FOXO3a途径，有效地抑制肝癌细胞在体外和体内的扩散。Li等[22]的研究表明，移植后的MSCs与肝癌细胞之间的细胞融合并不是MSCs发挥作用的主要机制，而向基质分化才是MSCs发挥作用的主要机制，从而抑制肝细胞癌向肺部的转移。Deng等[23]的研究结果表明BMSCs可以提供稳定的stTRAIL来源和可能适用于预防射频消融后肝细胞癌的转移复发。

但是在体外，有学者对BMSCs对肝癌转移潜能的影响有相反的看法。袁博等[24]认为MSCs在体外能够增强肝癌细胞系RH-35的侵袭转移能力，其促肝癌细胞体外侵袭可能与Snail与MMP-9表达上调有关。

5 BMSCs对肝癌组织中微血管形成的影响

恶性肿瘤的生长具有明显的血管生成依赖性，新生血管是肿瘤快速生长的物质和形态学基础[25]。肝细胞肝癌是一种富血供的肿瘤，肝细胞癌主要由肝动脉供血，90%的病例血供丰富，有利于癌细胞的营养生长。因此微血管的生成对肝癌的生长与转移至关重要。宋浩等[26]将30只Wistar大鼠随机摸球法均分成BMSCs移植组、单纯造模组和空白对照组，前两组以二乙基亚硝胺为诱癌剂制备肝癌模型，空白对照组仅给予正常食水作对照。结果显示：单纯造模组8只大鼠形成肝癌，BMSCs移植组9只大鼠形成肝癌，MRI影像中可见较多占位性病变，而单纯造模组占位病变数量明显较少，两组比较差异有统计学意义(t=2.45，P=0.026)；BMSCs移植组大鼠血管内皮细胞生长因子和微血管密度平均阳性表达率均高于单纯造模组(P＜0.05)。说明在二乙基亚硝胺制备的大鼠肝癌模型中，BMSCs可通过促进血管的生成而促进肝癌的生长。Gong等[27]也认为BMSCs可以促进微血管在肝癌细胞中的生长。

6 BMSCs对肝功能的影响

原发性肝癌患者常行手术切除治疗，切除后残余肝的肝功能会受到一定的影响，此外癌细胞如果侵犯肝细胞，或癌肿压迫周围胆管，也可出现肝功能不正常，胆红素、转氨酶等指标会异常增高。如果患者术前肝功能较差，则不能行手术切除。Huang等[28]报道了1例58岁的男性肝癌患者，其肝功能为Child C级，将8ml的碘化油注入肝肿瘤的营养动脉与从其自身400ml骨髓中分离出的＞108BMSCs注入肝右动脉联合治疗。1个月后，患者的实验室检查显示总胆红素从264.8 μmol/L降到77.9 μmol/L，直接胆红素从222.0 μmol/L降到59.7 μmol/L。复查CT显示，大部分的肿瘤组织充满了碘化油。因此Huang等[28]认为对于肝功能障碍不能耐受TACE的肝癌患者，联合使用自体BMSCs移植和肝动脉栓塞治疗是一个很好的选择。Ismail等[29]在四个肝功能为Child B级的不可切除的肝细胞癌患者化疗后，将含有干细胞的自体骨髓单核细胞层注入到肝动脉供应的肝叶，随访的指标是患者术前及术后3个月的肝脏轮廓和CT肝脏容量。结果观察到，同时接受干细胞与TACE治疗的患者与以往只接受TACE治疗的患者相比可显著改善肝功能和体积参数，而后者通常显示肝脏参数的恶化。因此Ismail等[29]认为BMSCs注入肝动脉与肝动脉化疗栓塞同时治疗肝癌是安全的，可行的，并可改善肝脏的生物学功能和放射体积参数。Ismail等[30]选取20名合并肝癌的肝硬化患者，分成两组，一组术前输注自体干细胞，另一组给予安慰剂。3周后所有20例患者行肝部分切除术，术后12周观察到术前接受自体干细胞移植的患者其肝功能较安慰剂组有明显的改善。因此，Ismail等[30]认为自体干细胞移植可改善此类行肝切除术患者的术后结果，可考虑将其作为此类行肝切除术患者的辅助治疗。Han等[31]的临床实验表明对已施行广泛肝切除术的肝癌患者来说，进行自体干细胞移植可改善肝脏体积、肝功能、临床评分和ICG-R15，因此Han等[31]认为，自体干细胞移植对于肝再生来说是一种很有前途的方法。

7 BMSCs作为治疗基因的运载工具

BMSCs具有向肿瘤组织迁移归巢的能力，很多学者已利用这一特点将BMSCs作为荷载抗肿瘤成分的工具，包括各种细胞因子、自杀基因等，以达到治疗肿瘤的目的。Gao等[32]的实验表明，静脉注射表达PEDF(色素上皮源性因子)的hMSCs，可显著抑制原发性肝肿瘤的生长和肺转移的发展。此外，含有PEDF基因的hMSCs可适度地增加人类PEDF的表达水平。免疫组化证明接受hMSCs-PEDF治疗的原发性肝肿瘤小鼠其微血管密度低于对照小鼠。因此，此研究显示在肝癌的治疗中，hMSCs可作为一种潜在有效的治疗基因运载工具。Niess等[33]将单纯疱疹病毒胸苷激酶自杀基因导入MSCs，将此种MSCs注射至肝癌模型C57小鼠体内后，发现此种MSCs可以在肿瘤部位富集，经启动子激活自杀基因后，肿瘤的质量较对照组减轻。

8 展 望

目前BMSCs在对肝癌治疗作用方面的研究已取得了一定的成就，无论在细胞实验、动物实验还是部分临床实验中都已获得了许多证据。但是这些证据并不统一，存在很多争议与分歧。在体外实验与体内实验，各家得出了BMSCs对肝癌细胞增殖、侵袭能力影响的不同结果，这对BMSCs移植治疗肝癌的长期疗效、安全性和稳定性提出了挑战。这些矛盾结果的得出，猜测可能与研究者使用的肝癌细胞系及动物模型的不同有关。就目前的临床研究来看，BMSCs可作为肝动脉栓塞、肝部分切除等传统治疗肝癌方法的辅助治疗，可显著改善肝功能，有助于肝脏再生，但能否提高患者的生存率还有待研究。此外由于BMSCs具有向肿瘤组织迁移归巢的能力，也可考虑将BMSCs作为基因及细胞治疗的工具。改造的间充质干细胞的主要方向包括：导入各种细胞因子、自杀基因等。但是此类被改造的BMSCs在体内的安全性仍需进行探讨，如BMSCs是否会促进肿瘤细胞的增殖、转移；携带的各种细胞因子、自杀基因等是否会对人体正常组织造成影响。相信随着越来越多学者的进一步研究，BMSCs移植将成为治疗肝癌方面的一种有效手段，提高肝癌患者的生存期及生存质量。

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Progression on the study and application of bone mesenchymal stem cells in the treatment of hepatic carcinoma.

ZHU Lin,FU Guo-zhen.Department of Hepatobiliary Surgery,Haikou People's Hospital(Haikou Hospital Affiliated to Xiangya School of Medicine,Central South University),Haikou570208,Hainan,CHINA

In recent years,stem cells were paid more and more attention,and their treatment of end-stage liver diseases has been made great achievements.However,stem cells were seldom reported in hepatic carcinoma.And the safety of bone mesenchymal stem cells(BMSCs)deserves further research.Present studies haven’t reached an agreement on the effect of BMSCs on proliferation and invasion of hepatoma cell.Yet some clinical trials have confirmed that BMSCs transplantation as an auxiliary treatment of hepatic carcinoma can help improve liver function and promote liver regeneration.Depending on the homing feature of BMSCs,the BMSCs can be modified as a vecter of antineoplastics.In this way BMSCs provides a new treatment for hepatocellar carcinoma.This article provides a review on the clinical and experimental studies of BMSCs in the treatment of hepatic carcinoma.

Bone mesenchymal stem cell;Hepatic carcinoma;Tumor

R735.7

A

1003—6350（2015）20—3034—05

2015-03-05)

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.20.1103

朱 琳。E-mail：1010957626@qq.com