唾液免疫球蛋白与疾病①

徐月桦 叶 娟 胡镜清 李 萍 曹 鹏

(中国药科大学天然药物活性组分与药效国家重点实验室，南京 210009)

唾液是人体重要的外分泌液之一，口腔中有三大唾液腺:腮腺、舌下腺、下颌下腺，90%的唾液来自于这三大唾液腺［1］。唾液混合口腔黏膜细胞、免疫细胞、口腔微生物的分泌物和血浆渗出物共同构成口腔“全唾液”。人类唾液蛋白质组图发现唾液中有20%的蛋白质与血液中所含蛋白质相同，同时唾液也受全身各种因素和状态的影响，能够很好反映血液中各种蛋白质水平的变化，可作为疾病诊断、疗效判断、药物监测的参考指标，而且与血清标本相比，唾液采集无创伤，安全方便，无血源性疾病传染的危险，在疾病诊治中具有很好的应用前景。

唾液中有大量防御蛋白，其中免疫球蛋白和热休克蛋白(HSP70/HSPA)同时具有先天性和获得性免疫［2，3］。阳离子多肽以及其他的一些防御蛋白，主要与先天性免疫有关［1］。唾液分泌型免疫球蛋白A (Secretory immunoglobulin A，SIgA)抗体，能通过微生物凝集和表面排斥防止病原体的附着力从而阻断传播和进一步的感染，通过免疫清除和免疫中和作用将病原体排除体外从而保护机体，被认为是黏膜免疫中最重要的抗体之一，对黏膜免疫系统的局部免疫具有重要调节作用。本文对唾液免疫球蛋白的分类、产生分泌、功能进行简述，并对唾液分泌型免疫球蛋白与疾病的关系进行重点讨论。

1 唾液中免疫球蛋白的分类

唾液中的免疫球蛋白主要有两类:IgA(90%～98%)和IgG (1%～10%)［1］，还有极少数IgM、IgD 和IgE［4］。分泌型IgA(Secretory IgA，SIgA)主要来源于唾液腺，少数来源于口腔黏膜，以二聚体的形式存在［4］。

口腔中免疫球蛋白的含量与口腔内环境有关，如牙龈、黏膜炎症、黏膜和腺泡上皮屏障的完整性对其都有影响［1，4］。来源于血清的IgG 和非分泌型IgA(单分子)通过龈沟液、黏膜渗出物、唾液腺腺泡的超滤作用进入到口腔［1，4］。局部浆细胞分泌的IgG 和非分泌型IgA(单分子)也通过黏膜渗出物、唾液腺腺泡的超滤作用进入到口腔［1］。

2 唾液分泌型免疫球蛋白的产生和分泌

唾液腺由实质和间质两部分组成，实质包括腺泡与导管。腺泡为唾液腺的分泌部位，连接于导管末端(图1)。浆细胞主要合成的是IgA 和J 链并将其组装称为二聚体。细胞基底膜上的多聚免疫球蛋白受体(polymeric Ig receptor，pIgR)在上皮细胞的嗜碱性侧以共价健与多聚免疫球蛋白结合，受体-多聚免疫球蛋白复合物(plgA-plgR)通过内吞作用和转运被运输到黏膜外侧，plgR C 端跨膜部分和胞内部分在黏膜上皮细胞内降解，释放出SIgA 或sIgM，胞外部分分泌片(Secretory component，SC)水解后与IgA 聚合体结合形成成熟的SIgA 并释放到口腔［5］。

SC 与SIgA(包括IgA1 和IgA2)和SIgM 的J 链有很强的亲和性，类似于“锁和钥匙”的关系［4，5］。SIgA 和SIgM 向唾液的传输如图2 所示。

SC 为分子量80 kD 左右的糖蛋白，SC 与免疫球蛋白的结合有助于免疫球蛋白免受细菌蛋白酶的降解，细胞因子IFN-γ、TNF、IL-4 等可增强SC 的表达［7］，促进SIgA 和SIgM 的分泌，结合型SC 则具有亲黏膜性，帮助抗体定位到黏液内层黏膜表面［7］，能提高SIgA 和SIgM 的凝集特性，是黏膜免疫系统的重要组成部分［7］。

图1 腺泡分泌单位Fig.1 Acinar cell

图2 唾液腺免疫球蛋白分泌机制Fig.2 Simplified depiction of receptor-mediated epithe-lial export of polymeric Igs(pIgs)

3 唾液免疫球蛋白的功能

唾液SIgA 通过封闭细菌表面与细胞结合的位点，降低细菌毒力及或使其丧失黏附能力来灭活细菌、真菌、病毒及其有毒物质［4，8］，抑制微生物及其有害物质对黏膜的黏附，这种表面免疫排斥是一种重要的免疫机制以阻止抗原对潜在组织的入侵［6，9］，形成口腔黏膜和牙齿的第一道防御屏障。下一步抗原呈递、溶菌，免疫细胞产生细胞因子［10］。抗体还可催化嗜中性粒细胞产生的活性氧中间体(Reactive oxygen intermediate，ROI)［11］转化为臭氧，大大提高免疫球蛋白的杀菌作用［12，13］。抗体还可中和病毒、毒素、酶等活性抗原，使其失去活性，避免上皮细胞损伤和口腔炎症的发生［9］。

4 唾液免疫球蛋白与疾病

4.1 与口腔疾病的关系 唾液SIgA 水平与口臭相关。通过对54 例口臭患者唾液SIgA、口腔挥发性硫化物(VSC)定量检测和舌苔评分，Hinode 等［14］发现轻度舌苔组患者唾液SIgA 含量显著高于中度舌苔组和重度舌苔组;舌苔评分与VSC 含量呈正相关，重度舌苔组患者VSC 含量高于舌苔轻度组、舌苔中度组。唾液SIgA 水平下降，口腔免疫减弱，相关病原菌(主要是变异链球菌)增殖，舌苔增厚，产生VSC 增多，从而导致口臭。

长久以来，人们一直在关注唾液SIgA 与龋齿的关系。现在已有研究证明唾液SIgA、血浆SIgG 可能是龋齿易感性的标志物，唾液中SIgA 的含量与龋齿易感程度呈现负相关［15］，儿童和青年人尤为显著［16］。其原因可能是唾液SIgA 能中和胞外生物酶，抑制变异链球菌在牙齿表面的黏附，腮腺能分泌特异性抑制葡萄糖转移酶的IgA，抑制牙菌斑形成，有效防止龋齿的发生。

唾液SIgA 与复发性口腔溃疡(Recurrent oral ulcer，ROU)相关。通过对30 例复发性口腔溃疡患者和30 例健康对照者的比较发现:在溃疡的发作期和缓解期，IgA2 含量都较正常对照组增多，IgA1 则在溃疡的发作期显著增多［17］。且ROU 的严重程度与SIgA 呈负相关，ROU 越严重，SIgA 活性越低，SIgA 在复发性口腔溃疡患者恢复健康状态后显著性升高，说明SlgA 可能是机体的保护性蛋白。

复发性腮腺炎患儿平均唾液SIgA 水平显著高于非复发性腮腺炎患儿［18］，牙周病患者唾液SIgA和溶菌酶含量均非常显著地高于正常人组，经治疗1 个月后与正常人组比较仍有显著性差异［19］。

在口腔免疫防御体系中，在机体整体免疫功能正常的情况下，在病原微生物的刺激下，黏膜局部产生免疫应答发生急性炎症反应，SIgA 的合成和分泌增加，从而发挥对口腔黏膜、腺体的保护作用，阻止炎症的蔓延，是口腔局部免疫的第一道防线。唾液SIgA 的质量浓度下降是局部黏膜免疫受损的内在危险信号［20］，局部黏膜和整体免疫功能低下导致SIgA 合成和分泌不足［21］，从而不能阻抑或彻底限制病原微生物在口腔黏膜表面的生长繁殖。

4.2 与呼吸道感染和过敏的关系 SIgA 缺乏或降低的患者易发生呼吸道感染。有研究发现健康儿童唾液中SIgA 含量明显高于哮喘初诊组、哮喘治疗组［22］。说明健康儿童黏膜免疫功能强于哮喘儿童，SIgA 的产量高，增强局部防御功能，抵抗细菌、病毒的反复感染。有报道因缺乏SIgA，不能中和或制止过敏原的吸收，易发生哮喘［23］，患有屋尘螨导致的过敏性鼻炎的儿童，其唾液和血浆中SIgA 水平显著低于健康儿童，同时血浆IgE 含量升高［24］，说明SIgA 是机体黏膜免疫的重要组成部分，是呼吸道等抵御病原体及有害物质的第一道免疫防线，黏膜过敏原很可能是通过抑制了第一线黏膜免疫的SIgA 水平从而导致致病的发生。

4.3 与中医证候的关系 火热证是机体外感六淫、内伤七情或气血痰湿阻滞导致气阴损伤，不能制约阳气，随着阴津的消耗增加而表现出以“燥、红、肿、热、痛”为主要特点的一系列火热症候群。现代医学认为火热证的发生可能与感染、遗传、心理、免疫等多种因素相关，是一种综合性的炎症反应。研究表明，广州、湖南、河南3 个地区的361 例火热证患者火热证诊断评分与SIgA 呈显著负相关，火热证越严重，SIgA 的值越低，治疗后患者SIgA 含量明显［25］。

基于中医“脾主四时”和“脾在液为涎”理论，对30 名健康志愿者进行为期一年的跟踪研究发现，唾液中SIgA 含量在冬季最低，而IgG 的含量在冬季最高。这表明机体局部的免疫功能在冬季明显低下或略有紊乱，进而推测中医“脾主四时”理论具有时空性，随着季节更换而有相应的增强和减弱趋势［26］。这与临床上冬季罹患心脏病、气管炎、肺炎、哮喘、肺气肿等疾病的人明显增多有一定的关系。

《素问·宣明五气》指出:“五脏化液:……脾为涎，肾为唾”。孙理军等人［27］通过对大鼠肾虚模型唾液免疫因子检测发现，肾衰大鼠唾液SIgA 值明显降低。说明大鼠肾虚证存在着免疫功能紊乱的现象，初步表明中医学的肾脏与唾液的免疫功能有一定的关系。

4.4 与其他疾病的关系 唾液中的SIgA 不但与口腔疾病相关，与某些全身性疾病如:唐氏综合症(Down's syndrome，DS)［28］、糖尿病也相关［29］。原发性干燥综合征(primary Sjögren's syndrome，pSS)是一种全身性慢性自身免疫病，期待通过唾液蛋白组学、基因组学等手段未来可以将唾液作为一种检测样本来诊断预测［30，31］。多项研究表明，唾液中的免疫球蛋白，尤其以SIgA 为主，在pSS 患者的唾液中含量水平显著升高，未来或可以作为pSS 的检测指标［32］。

早期研究发现炎症性肠病(Inflammatory bowel disease，IBD)患者常伴有口疮炎症、口腔溃疡、嘴干症、增殖性脓性口炎等症状［33-38］，通过对35 例IBD患者和24 例健康人的唾液微生物群进行测序分析以及唾液免疫因子的检测发现，IBD 组患者唾液SIgA 含量比健康对照组显著增多，而口腔菌群失调与IBD 的发生直接相关［39］。这证实了唾液微生物群与肠道菌群、GALT 炎症刺激与唾液SIgA 存在关联。慢性肠炎、慢性口腔疾病、慢性呼吸系统疾病患者唾液中SIgA 明显低于健康组，急性肠道感染恢复期唾液SIgA 显著高于健康组，唾液中SIgA 的含量在慢性呼吸系统疾病与急性肠道感染恢复期有重要临床意义［40］。唾液SIgA 与心血管疾病相关。通过对256 例冠状动脉疾病(Coronary artery disease，CAD)患者口腔评分、口腔免疫因子的检测发现，唾液IgA 数值处于IgA 箱型图的第三、第四区间的样本，CAD 相关指标(C-reactive protein，CRP)数值较大，两者呈正相关，唾液IgG 与CRP 则呈负相关［41］。处于第三、第四区间的唾液IgA 是CAD 的优势因素，患者更易得CAD。这些都说明口腔免疫与全身免疫之间存在某种协作关系。

5 小结

唾液免疫球蛋白是口腔黏膜和牙齿表面的第一道防御屏障，并结合免疫细胞在口腔中起到免疫监督的作用。现今的研究越来越发现口腔免疫球蛋白与人类疾病关系的密切性，免疫球蛋白的作用已经越来越受到重视。唾液SIgA 主要由唾液腺分泌，相较于血浆免疫球蛋白受全身免疫系统调控影响较小，在口腔局部环境中含量稳定，且唾液取材方便，检测手段容易普及;随着测序技术的发展及人们对口腔菌群的重视，唾液中免疫球蛋白与菌群的关系也越来越受到重视。相信随着研究手段的进步，对口腔免疫球蛋白与菌群、与疾病三者的关系及机制的探索将更加深入，期待未来可以将唾液作为一种检测样本来诊断预测疾病，唾液中的免疫球蛋白，尤其以SIgA 为主，未来或可以作为口腔以及全身性疾病的检测指标。

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