核苷(酸)类似物间联合用药抗HBV 治疗进展

李 强，卓其斌，陈 良，黄玉仙，李新艳

复旦大学附属公共卫生临床中心肝炎一科，上海201508

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是全球性的公共卫生问题，全球有超过4 亿的乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染者，每年有近100 万的CHB 患者死于HBV 感染导致的肝硬化及肝癌［1］。我国是HBV 感染的中度流行区，2006 年血清流行病学调查结果显示，HBsAg 携带率为总人口的7.18%［2］。抗病毒治疗是改善CHB 患者预后的关键［3］。目前临床使用的抗HBV 药物有干扰素类(interferons，IFNs)和类似物(nucleos(t)ide analogues，NAs)两大类。IFNs 疗程有限，无耐药性，部分患者可以实现治疗后的持久免疫应答［4］，但不良作用较多、患者耐受性较差［5］，且仅能使25% ～45.3% 的患者获得持续应答［6-7］。NAs 抗病毒作用强、不良反应发生率低，但需要长期服药，有耐药风险，停药后复发率高［8-9］，且单药治疗5 年期间的HBeAg 血清学转换率低［6］。因此，如何优化治疗方案提高抗病毒治疗的有效性和安全性、减少耐药风险是目前临床研究的重点。临床实践中口服抗病毒药物联合方案在艾滋病的高效抗逆转录病毒治疗(highly active antiretroviral therapy，HAART)及经典的四联抗结核治疗上获得成功，因此利用无交叉耐药位点的NAs 间的联合治疗CHB 患者，以期提高抗病毒疗效、减少耐药突变发生有其理论依据和现实意义。Keeffe 等［10］在2007 年正式提出NAs 间联合治疗CHB 患者的思想，很多学者对NAs 间联合用药进行了深入的探索，具体包括以下几个方面:(1)全程联合;(2)NAs 单药部分应答患者的联合治疗;(3)NAs单药治疗失败后补救联合治疗;(4)其他。本文就近年来国内外对NAs 间联合治疗的进展作一概述。

1 NAs 间全程联合

由于与拉米夫定(LAM)、替比夫定(LdT)、恩替卡韦(ETV)之间无交叉耐药位点，阿德福韦酯(ADV)成为全程联合治疗的常备药物;而LAM、ETV 和LdT 之间存在交叉耐药位点，三者的联合不被推荐;替诺福韦酯(TDF)抗病毒活性强，耐药风险极低，全程联合中也不被推荐;加上药物经济学方面的考虑，临床选用LAM 联合ADV 作为全程联合方案的临床试验较多。

1.1 NAs 初治CHB 患者的全程联合 Sung 等［11］纳入115 例HBeAg(+)CHB 初治患者的研究显示:104周时LAM+ADV 组与LAM 单药组在HBV DNA 转阴率(26% vs 14%)、ALT 复常率(45% vs 34%)及HBeAg 血清学转换率(13% vs 20%)方面差异无统计学意义(P ＞0.05);但LAM+ADV 组的YMDD 突变率明显低于LAM 单药组(15% vs 43%，P ＜0.05)。Ghany 等［12］纳入41 例CHB 初治患者的研究显示:在192周时LAM+ADV 组在病毒学应答率(68% vs 31%)、HBeAg 血清学转换率(76% vs 36%)、ADV 耐药率(0 vs 32%)等方面均优于ADV 单药组(P ＜0.05)。He等［13］纳入150 例HBeAg(+)CHB 患者的研究显示:在96 周时LAM +ADV 组病毒学转阴率及HBeAg 血清转换率分别为100%、51%，高于LAM 单药组(66%、21%)及ADV 单药组(49%、33%)，且96 周治疗期间LAM+ADV 组无LAM 或ADV 耐药突变发生。上述研究显示对CHB 初治患者，LAM +ADV 组在病毒学应答率、HBeAg 血清学转换率及耐药突变率等方面优于ADV 单药组，是否较LAM 单药更具优势，目前结论尚不统一，需进一步验证。实际工作中临床医师更加关注的是LAM+ADV 与ETV 或TDF 等高效低耐药NAs 的比较。Jayakumar 等［14］将60 例CHB 初治患者随机分为LAM+ADV 组、ETV 组和TDF 组，结果显示:治疗24 周时，3 组患者HBV DNA 转阴率、HBsAg和HBeAg 血清学转换率、ALT 复常率比较，差异均无统计学意义。Dakin 等［15］对23 篇RCT 进行Meta 分析，结果显示对HBeAg(+)CHB 初治患者，1 年疗程时LAM+ADV 组与ETV、TDF 等单药治疗组相比在HBV DNA 转阴率、HBeAg 血清转换率方面未显示出相对优势。这一Meta 分析结论在随后的研究中也得到了证实:Carey 等［16］将406 例CHB 初治患者分为LAM+ADV 组、ETV 组和TDF 组，1 年疗程时各组的完全病毒学应答率相似(73%、76%和80%)，LAM +ADV 组的HBeAg 血清转换率高于ETV 或TDF 单药治疗组，但差异无统计学意义(P ＞0.05);Wang 等［17］的研究也显示LAM +ADV 组与ETV 单药组相比在48周时的病毒学应答率(80.65% vs 77.50%)、生化学应答率(93.55% vs 90.00%)方面比较，差异均无统计学意义(P ＞0.05);两组均无病毒学突破发生。然而Yu等［18］纳入120 例初治CHB 患者的研究显示LAM +ADV 组在96 周的病毒学应答率(96.1% vs 79.2%)、HBeAg 血清学转换率(41.7% vs 16.7%)方面均优于ETV 单药组(P ＜0.05)，96 周时LAM+ADV 组未发生病毒学突破，而ETV 组有4 例病毒学突破，其中3 例检出ETV 耐药基因变异。2014 年的一项Meta 分析结果显示:对CHB 初治患者，LAM+ADV 组与ETV 组相比在48 周时的病毒学应答率、ALT 复常率、HBeAg 血清学转换率及病毒学突破发生率方面差异均无统计学意义;96 周时LAM+ADV 组在ALT 复常率、HBeAg 血清学转换率方面均明显优于ETV 组，但两组病毒学应答率差异无统计学意义;LAM +ADV 组在96 周的治疗中无病毒学突破发生，而ETV 组有6 例发生病毒学突破。由于目前的研究多为单中心研究且样本量较小，可能会影响Meta 分析结果的准确性，LAM +ADV与ETV 的疗效、安全性、耐药率方面的比较尚需进一步研究。

1.2 LAM 停药后复发但不伴LAM 耐药的CHB 患者的全程联合治疗 Wang 等［19］的研究纳入53 例LAM 停药6 个月后复发但未检测出LAM 耐药基因的HBeAg(+)CHB 患者，结果显示LAM +ADV 组在12个月时的病毒学应答率(80.0% vs 42.9%)、ALT 复常率(84.0% vs 53.6%)、HBeAg 血清学转换率(28.0%vs 0)方面均优于LAM 单药组(P ＜0.05);且LAM +ADV 组未发现耐药突变，而LAM 单药组有5 例检测出LAM 耐药。该研究提示对LAM 停药后复发的CHB患者，LAM + ADV 全程治疗是一种很好的选择，同LAM 单药相比有更好的病毒学、生化学、血清学应答率及更低的耐药突变，但该研究样本量较少，其结论尚需进一步验证。

1.3 肝硬化患者的全程联合治疗 目前CHB 肝硬化主要采取NAs 单药抗病毒治疗，在长期治疗中NAs 耐药率不断增加，抗病毒疗效逐渐下降，因此近年来一些学者探索用NAs 全程联合治疗CHB 肝硬化患者。Pan 等［20］对72 例CHB 肝硬化代偿期患者的研究显示:48 周时LAM+ADV 组较LAM 或ADV 单药组病毒学应答率更高，耐药发生率更低。Mo 等［21］对36 例CHB 肝硬化失代偿期患者的研究显示:LAM+ADV 组在1 年时的病毒学应答率(88.89% vs 66.67%)及耐药发生率(0 vs 16. 67%)优于LAM 单药组(P ＜0.05)，且两组在安全性方面无明显差异。Jia 等［22］纳入115 例CHB 肝硬化失代偿期患者的研究也显示:在治疗12 个月和24 个月时LAM +ADV 组在病毒学应答率、肝功能指标改善、降低病死率等方面优于LAM单药组，且两组在安全性方面差异无统计学意义。Lian 等［23］纳入120 例NAs 初治CHB 肝硬化失代偿期患者的研究显示:LAM +ADV 组与ETV 单药组在48周及96 周时的HBV DNA 转阴率、ALT 复常率、病毒学突破发生率方面差异均无统计学意义;96 周时LAM+ ADV 组HBeAg 血清学转换率高于ETV 单药组(43.5% vs 36.4%)。耿建章等［24］纳入30 例HBeAg(+)CHB 肝硬化失代偿期患者的研究中将患者分为LAM 全程联合ADV 组和LAM 耐药变异后联合ADV组，结果显示治疗48 周时全程联合治疗组在HBV DNA 转阴率(90% vs 40%)、HBeAg 血清学转换率(60% vs 20%)方面均明显优于变异后联合组(P ＜0.05)。目前的研究表明对CHB 肝硬化患者而言，LAM+ADV 全程联合在提高病毒学应答率、ALT 复常率、降低耐药发生率方面优于LAM 或ADV 单药，与ETV 单药疗效相当;且全程联合在提高CHB 肝硬化失代偿期患者病毒学应答率和HBeAg 血清学转换率方面明显优于LAM 变异后联合方案。AASLD 指南指出失代偿肝硬化患者可应用LAM +ADV 全程联合以减少耐药风险(Ⅱ-2);但由于目前相关临床试验较少，纳入病例数有限且观察周期较短，指南的证据级别及推荐强度不高，尚需更多临床试验进一步验证［25］。

2 NAs 单药部分应答患者的联合治疗

NAs 单药部分应答，即治疗12 周时HBV DNA 降低超过1 log10 IU/ml，但24 周以后血浆中仍可检测出HBV DNA［7］;而NAs 治疗过程中的早期病毒学应答是预测SVR 和低耐药率的重要指标，因此对NAs 单药部分应答的患者加用另一种无交叉耐药的NAs 进行联合治疗有其理论依据和临床意义。Chen 等［26］纳入72例ADV 单药治疗部分应答的CHB 患者的研究显示:LAM+ADV 组与LdT+ADV 组在12 个月时的生化学应答率(17/19 vs 18/20)、病毒学应答率(30/37 vs 31/35)及耐药突变率(3/37 vs 2/35)方面比较，差异无统计学意义(P ＞0. 05)，但LdT + ADV 组较LAM +ADV 组HBeAg 血清学转换率更高(7/26 vs 1/28，P =0.022)。Yip 等［27］将42 例ETV 部分应答的CHB 患者分别予ETV+ADV、TDF、ETV+TDF 方案治疗，6 个月时3 组病毒学抑制率分别为20%、83%、83%，12 个月时病毒学抑制率分别为20%、100%、97%，该研究表明对于ETV 部分应答的患者，ETV+TDF 与TDF 单药均可作为补救治疗方案，二者抗病毒疗效相当，但ETV+ADV 在此试验中疗效欠佳，由于此研究样本量较少，故结论尚需进一步验证。Cho 等［28］纳入90 例LAM 部分应答后序贯ADV 仍部分应答的CHB 患者的研究显示:治疗12 个月时ETV +ADV 组在完全病毒学应答率方面明显优于LAM +ADV 组(63.16% vs 14.81%)，提示LAM 部分应答后序贯ADV 仍部分应答的患者，ETV + ADV 可以考虑用作补救治疗方案，尤其是无法使用TDF 的患者。Seo 等［29］纳入91 例LAM 耐药后加用ADV 治疗部分应答的患者，A 组予ETV(1.0 mg/d)+ADV(10 mg/d)，B 组予ETV 单药(1.0 mg/d)，两组在48 周及96 周时的HBV DNA 转阴率无明显差异，然而A 组病毒学突破率明显低于B组(P ＜0.05)。邢晶等［30］将40 例LAM 耐药后加用ADV 治疗部分应答的患者，一组予ETV(1.0 mg/d)，另一组予ETV(0.5 mg/d)+ADV(10 mg/d)，结果显示:ETV+ADV 组在24 周及48 周时的病毒学应答率及生化学应答率较ETV 组更高(P ＜0.05)。上述研究表明对于LAM 耐药后加用ADV 治疗部分应答的患者，无论联合治疗中ETV 剂量是1. 0 mg/d 还是0.5 mg/d ，ETV + ADV 联合治疗的疗效都优于ETV单药组。

3 NAs 单药治疗失败后补救联合

3.1 LAM 单药治疗失败后补救联合 Chen 等［31］纳入6 项临床试验442 例LAM 耐药CHB 患者的Meta分析显示:LAM +ADV 与ADV 单药相比具有更高的病毒学应答率和更低的ADV 耐药率，而在ALT 复常率、HBeAg 转阴率及HBeAg 血清学转换率方面差异无统计学意义;随后Vassiliadis 等［32］为期4 年的研究也得出同样的结论。Sheng 等［33］纳入6 项临床试验451例LAM 耐药CHB 患者的Meta 分析显示:与ETV 单药相比，LAM+ADV 病毒学应答率更高，而在生化学应答率、病毒学突破发生率、HBeAg 血清学转换率方面两组差异无统计学意义。Huang 等［34］纳入8 项临床试验696 例LAM 耐药CHB 患者的Meta 分析显示:LAM+ADV 与ETV 单药相比，在HBV DNA 转阴率、ALT 复常率、HBeAg 清除率、HBeAg 血清学转换率、不良反应发生率等方面均无显著差异;然而ETV 组病毒学突破发生率更高。随后Yim 等［35］纳入219 例LAM耐药CHB 患者的研究也得出与Huang 等［34］的Meta分析同样的结论:治疗24 个月时LAM + ADV 组与ETV 组在病毒学应答率、ALT 复常率方面比较，差异无统计学意义，但ETV 组病毒学突破发生率及耐药突变率更高;该试验亚组分析显示对HBeAg(+)和基线为高病毒载量的患者而言，LAM +ADV 组有更高的病毒学应答率和更低的耐药突变率。Wu 等［36］的研究显示:对LAM 耐药CHB 患者采用TDF 单药或LAM +ADV 联合治疗在疗效与安全性方面差异无统计学意义，但进行经济学评价后发现LAM+ADV 更具有成本效益，在医疗资源有限的国家更值得推荐。目前AASLD 指南指出对LAM 耐药患者可加用ADV 治疗(Ⅱ-3)［25］;EASL 2012 版指南指出LAM 耐药患者首选TDF 单药治疗，在无TDF 情况下可加用ADV(B1)［7］;我国《慢性乙型肝炎防治指南(2010 年版)》指出一旦检出LAM 耐药应及时加用ADV 联合治疗［37］。目前对LAM 耐药CHB 患者加用ADV 治疗方案，各指南的推荐强度不一，尤其是LAM + ADV 与TDF 单药在有效性与安全性方面的比较较少，中国的数据更是缺乏，尚需进一步研究。

3.2 ADV 单药治疗失败后补救联合 Son 等［38］纳入72 例LAM、ADV 单药序贯治疗无应答的HBeAg(+)CHB 患者的研究结果显示:治疗12 个月时LAM +ADV 组与ETV 组在病毒学应答率(22. 6% vs 19.9%)、ALT 复常率(84.6% vs 88.9%)、HBeAg 血清学转换率(2. 3% vs 9. 8%)、病毒学突破发生率(9.0% vs 12.1%)等方面差异均无统计学意义(P ＞0.05)，表明对于LAM、ADV 单药序贯治疗失败的CHB 患者，LAM +ADV 或ETV 单药均可考虑用于补救治疗。Tan 等［39］的研究发现对ADV 治疗发生病毒学突破但未检测出ADV 耐药病毒株的患者，TDF 单药治疗有效;而检测出ADV 耐药病毒株的患者，TDF 单药效果不佳，TDF 联合恩曲他滨(emtricitabine，FTC)有很好的疗效。基于上述试验结论，EASL 2012 版指南指出LAM 耐药后序贯ADV 无应答的CHB 患者可尝试TDF 联合另一种核苷类似物(C1)［7］;AASLD 指南指出对无其他NAs 暴露史的ADV 耐药患者可加用LAM、LdT 或ETV 联合治疗，或用TDF +LAM/FTC 联合治疗(Ⅲ);对LAM 和ADV 均耐药患者，推荐TDF+LAM/FTC 联合治疗(Ⅱ-2)［25］，但上述推荐证据级别不高且推荐强度不一，尚需大量临床试验进一步验证。

3.3 LdT、ETV 或TDF 单药治疗失败后补救联合 EASL 2012 版指南指出LdT 或ETV 耐药的CHB 患者可改用TDF 单药治疗或加用TDF 联合治疗，TDF 不可用时可加用ADV 治疗(C1)，目前尚未检测出TDF 耐药，因此无相关临床经验，理论上可加用ETV、LdT、LAM、FTC 等联合治疗(C2)［7］;AASLD 指南指出LdT耐药的CHB 患者可加用ADV 或TDF 联合治疗(Ⅲ)，ETV 耐药的CHB 患者可加用ADV 或TDF 联合治疗(Ⅱ-3)［25］。由于ETV 耐药率较低，LdT 上市较迟且非CHB 治疗一线用药，TDF 目前尚未发现耐药，因此LdT、ETV 或TDF 单药耐药的CHB 患者的补救联合方面的研究很少，上述指南推荐的证据级别和推荐强度均不高，尚需进一步验证。

4 其他联合治疗方案

4.1 TDF +FTC Si-Ahmed 等［40］纳入5 个中心78例CHB 患者的研究显示TDF+FTC 治疗48 周的HBV DNA 转阴率达76%，96 周的HBV DNA 转阴率高达94%，且治疗全程无病毒学突破发生。Liaw 等［41］涉及39 个地区112 例CHB 肝硬化失代偿期患者的研究显示:TDF 组、ETV 组及TDF+FTC 组在48 周时的HBV DNA 转阴率分别为70.5%、72.7%及87.8%;然而一项纳入105 例ADV 治疗失败的CHB 患者的研究显示TDF 组与TDF +FTC 组的病毒学应答率相当［42］。目前的研究表明TDF+FTC 对于初治的失代偿期肝硬化患者在提高病毒学应答率方面具有积极作用，但对ADV 治疗失败的CHB 患者，TDF+FTC 并未较TDF 单药表现出更好的抗病毒作用。

4.2 ETV +TDF Lok 等［43］纳入379 例NAs 初治CHB 患者的研究显示:ETV+TDF 组在96 周的病毒学应答率显著高于ETV 单药组，但这种差异只在HBV DNA 基线水平≥108IU/ml 的HBeAg(+)患者中出现(78.8% vs 62. 0%，P = 0. 018)，而在HBV DNA ＜108IU/ml的患者中，两组病毒学应答率差异无统计学意义。Petersen 等［44］纳入57 例NAs 方案(LAM +ADV、ETV +ADV、TDF +LAM)治疗失败或伴多药耐药患者的研究显示:采用ETV +TDF 补救治疗，平均21 个月的疗程可使89.5%的患者实现HBV DNA 阴转，且治疗过程中无患者死亡及新发肾功能减退或乳酸性酸中毒，这表明ETV +TDF 对常规联合方案无应答或多药耐药CHB 患者是有效和安全的。

5 结论及展望

目前临床试验显示与NAs 单药治疗相比，联合治疗在减少病毒学突破、降低耐药突变方面有一定优势，部分需要长期治疗的患者，尤其是经治复发、肝硬化、高病毒载量等耐药高危人群，建议联合治疗以减少耐药发生［45］。在SVR 率及HBeAg、HBsAg 阴转或血清学转换率方面，部分试验显示出很有前景的结果，也有一些试验显示联合方案并不优于ETV、TDF 等高效低耐药的NAs 单药治疗，因此尚需更多多中心大样本随机对照临床试验进一步验证。

总之，从目前的研究结果来看，对大部分CHB 患者来说，NAs 间的联合用药并未像艾滋病的HAART治疗及经典的四联抗结核治疗那样展现出临床医师期许的疗效，临床医师在采取NAs 间的联合方案时应在个体化治疗的基础上采取冷静客观的态度。在NAs间联合方面目前还存在许多有待进一步研究的问题，包括ETV 或TDF 等强效低耐药NAs 单药治疗方案与不同NAs 之间联合治疗方案在疗效、安全性及药物经济学方面的比较;联合治疗的最佳时机、最佳药物组合及最佳疗程等。除此之外，IFNs 与NAs 之间优化治疗的进展、中药制剂与IFNs 或NAs 之间的优化治疗进展及抗HBV 新药研发方面的进展也需要临床医师关注。

［1］ Yuen MF，Lai CL. Treatment of chronic hepatitis B:evolution over two decades［J］. J Gastroenterol Hepatol，2011，26 Suppl 1:138-143.

［2］ Hu XL，Zhao HW，Wu XY，et al. Prevalence of hepatitis B virus infection［J］. J Clini Hepatol，2012，28(6):413-416.胡晓丽，赵宏伟，吴晓岩，等. 乙型肝炎病毒感染的流行现状［J］. 临床肝胆病杂志，2012，28(6):413-416.

［3］ Peng CY，Chien RN，Liaw YF. Hepatitis B virus-related decompensated liver cirrhosis:benefits of antiviral therapy［J］. J Hepatol，2012，57(2):442-450.

［4］ Yang YF，Zhao W，Xia HM，et al. Long-term efficacy of interferon alpha therapy on hepatitis B viral replication in patients with chronic hepatitis B:a meta-analysis［J］. Antiviral Res，2010，85(2):361-365.

［5］ Ratnam D，Dev A，Nguyen T，et al. Efficacy and tolerability of pegylated interferon-alpha-2a in chronic hepatitis B:a multicenter clinical experience［J］. J Gastroenterol Hepatol，2012，27(9):1447-1453.

［6］ Liaw YF，Leung N，Kao JH，et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B:a 2012 update［J］. Hepatol Int，2008，2(3):263-283.

［7］ Zhuang H. Updates of EASL clinical practice guidelines:management of chronic hepatitis B virus infection［J］. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi，2012，20(6):427-429.

［8］ Kim YJ，Kim K，Hwang SH，et al. Durability after discontinuation of nucleos(t)ide therapy in hepatitis e antigen negative chronic hepatitis B patients［J］. Clin Mol Hepatol，2013，19(3):300-304.

［9］ Hansen BE，Cornberg M，Chan HL，et al. High relapse rates in HBeAg negative chronic hepatitis B patients after discontinuation of nucleos(t)ide analogues［J］. Hepatology，2012，561:412A.

［10］ Keeffe EB，Zeuzem S，Koff RS，et al. Report of an international workshop:Roadmap for management of patients receiving oral therapy for chronic hepatitis B ［J］. Clin Gastroenterol Hepatol，2007，5(8):890-897.

［11］ Sung JJ，Lai JY，Zeuzem S，et al. Lamivudine compared with lamivudine and adefovir dipivoxil for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B［J］. J Hepatol，2008，48(5):728-735.

［12］ Ghany MG，Feld JJ，Zhao X，et al. Randomised clinical trial:the benefit of combination therapy with adefovir and lamivudine for chronic hepatitis［J］. Aliment Pharmacol Ther，2012，35 (9 ):1027-1035.

［13］ He Z，Wang J，Liu K，et al. Randomized trial of lamivudine，adefovir，and the combination in HBeAg-positive chronic hepatitis B［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2012，36(6):592-597.

［14］ Jayakumar R，Joshi YK，Singh S. Laboratory evaluation of three regimens of treatment of chronic hepatitis B:tenofovir，entecavir and combination of lamivudine and adefovir［J］. J Lab Physicians，2012，4(1):10-16.

［15］ Dakin H，Fidler C，Harper C. Mixed treatment comparison meta-analysis evaluating the relative efficacy of nucleos(t)ides for treatment of nucleos(t)ide-naive patients with chronic hepatitis B［J］. Value Health，2010，13(8):934-945.

［16］ Carey I，Huyen-Ly N，Joe D，et al. De-novo antiviral therapy with nucleos(t)ide analogues in ＇real-life＇patients with chronic hepatitis B infection:comparison of virological responses between lamivudine plus adefovir vs entecavir vs tenofovir therapy ［J］. Hepatology，2011，541:1022A.

［17］ Wang LC，Chen EQ，Cao J，et al. De novo combination of lamivudine and adefovir versus entecavir monotherapy for the treatment of naive HBeAg-negative chronic hepatitis B patients［J］. Hepatol Int，2011，5(2):671-676.

［18］ Yu J，Shi J，Wu J，et al. Efficacy and safety of lamivudine plus adefovir combination therapy and entecavir monotherapy for chronic hepatitis B patients［J］. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi，2011，19(2):88-92.

［19］ Wang Z，Wu XL，Zeng WZ，et al. Lamivudine plus adefovir is a good option for chronic hepatitis B patients with viral relapse after cessation of lamivudine treatment［J］. Virol J，2011，8:388.

［20］ Pan H，Zao N，Chen C，et al. Virologic response and pesistance to adefovir and lamivudine in combination therapy in chronic hepatitis B patients with liver cirrhosis［J］. Hepatology，2008，48S(4):700A.

［21］ Mo GS，Wu ZL，Zhang JL，et al. One-year combination therapy de novo of adefovir dipivoxil and lamivudine for decompensated cirrhosis related to HBV［J］. Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi，2011，25(2):129-131.

［22］ Jia HY，Lu W，Zheng L，et al. Efficacy of lamivudine monotherapy and combination therapy with adefovir dipivoxil for patients with hepatitis B virus-related decompensated cirrhosis［J］. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi，2011，19(2):84-87.

［23］ Lian JS，Zeng LY，Chen JY，et al. De novo combined lamivudine and adefovir dipivoxil therapy vs entecavir monotherapy for hepatitis B virus-related decompensated cirrhosis ［J］. World J Gastroenterol，2013，19(37):6278-6283.

［24］ Geng JZ，Fan XH，Lu HY，et al. The evaluation of de novo combination of antiviral treatment to hepatitis B patients with decompensated cirrhosis［J］. J Clini Hepatol，2011，27(8):837-839.耿建章，范晓红，陆海英，等. 乙型肝炎肝硬化失代偿期初始拉米夫定和阿德福韦酯联合抗病毒治疗的疗效观察［J］. 临床肝胆病杂志，2011，27(8):837-839.

［25］ Lok AS，McMahon BJ. Chronic hepatitis B:update 2009［J］. Hepatology，2009，50(3):661-662.

［26］ Chen EQ，Zhou TY，Bai L，et al. Lamivudine plus adefovir or telbivudine plus adefovir for chronic hepatitis B patients with suboptimal response to adefovir［J］. Antivir Ther，2012，17(6):973-979.

［27］ Yip B，Chaung K，Wong CR，et al. Tenofovir monotherapy and tenofovir plus entecavir combination as rescue therapy for entecavir partial responders［J］. Dig Dis Sci，2012，57(11):3011-3016.

［28］ Cho Y，Lee DH，Chung KH，et al. The efficacy of adefovir plus entecavir combination therapy in patients with chronic hepatitis B refractory to both lamivudine and adefovir［J］. Dig Dis Sci，2013，58(5):1363-1370.

［29］ Seo SY，Kim IH，Sohn JY，et al. Long-term efficacy of entecavir plus adefovir combination therapy versus entecavir monotherapy in adefovir refractory chronic hepatitis B patients with prior lamivudine resistance［J］.Intervirology，2014，57(1):8-16.

［30］ Xing J，Han T，Liu L，et al. Entecavir 1.0 mg monotherapy or entecavir plus adefovir dipivoxil for patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B had suboptimal response to lamivudine plus adefovir dipivoxil［J］. Chin J Hepatol，2011，19(11):828-832.邢晶，韩涛，刘磊，等. 恩替卡韦或其联合阿德福韦酯补救治疗拉米夫定联合阿德福韦酯应答不佳的慢性乙型肝炎［J］. 中华肝脏病杂志，2011，19(11):828-832.

［31］ Chen EQ，Wang LC，Lei J，et al. Meta-analysis:adefovir dipivoxil in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistant hepatitis B virus［J］. Virol J，2009，6:163.

［32］ Vassiliadis TG，Giouleme O，Koumerkeridis G，et al. Adefovir plus lamivudine are more effective than adefovir alone in lamivudine-resistant HBeAg-chronic hepatitis B patients:a 4-year study［J］. J Gastroenterol Hepatol，2010，25(1):54-60.

［33］ Sheng YJ，Liu JY，Tong SW，et al. Lamivudine plus adefovir combination therapy versus entecavir monotherapy for lamivudine-resistant chronic hepatitis B:a systematic review and meta-analysis［J］. Virol J，2011，8:393.

［34］ Huang ZB，Zhao SS，Huang Y，et al. Comparison of the efficacy of Lamivudine plus adefovir versus entecavir in the treatment of Lamivudine-resistant chronic hepatitis B:a systematic review and meta-analysis［J］. Clin Ther，2013，35(12):1997-2006.

［35］ Yim HJ，Seo YS，Yoon EL，et al. Adding adefovir vs. switching to entecavir for lamivudine-resistant chronic hepatitis B (ACE study):a 2-year follow-up randomized controlled trial［J］. Liver Int，2013，33(2):244-254.

［36］ Wu B，Shen J，Cheng H. Cost-effectiveness analysis of different rescue therapies in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B in China［J］. BMC Health Serv Res，2012，12:385.

［37］ Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases，Chinese Medical Association. The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B (2010 version)［J］. Chin J Hepatol，2011，19(1):13-24.中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010 年版)［J］. 中华肝脏病杂志，2011，19(1):13-24.

［38］ Son CY，Ryu HJ，Lee JM，et al. Lamivudine plus adefovir vs. entecavir in HBeAg-positive hepatitis B with sequential treatment failure of lamivudine and adefovir［J］. Liver Int，2012，32(7):1179-1185.

［39］ Tan J，Degertekin B，Wong SN，et al. Tenofovir monotherapy is effective in hepatitis B patients with antiviral treatment failure to adefovir in the absence of adefovir-resistant mutations ［J］. J Hepatol，2008，48(3):391-398.

［40］ Si-Ahmed SN，Pradat P，Zoutendijk R，et al. Efficacy and tolerance of a combination of tenofovir disoproxil fumarate plus emtricitabine in patients with chronic hepatitis B:a European multicenter study［J］.Antiviral Res，2011，92(1):90-95.

［41］ Liaw YF，Sheen IS，Lee CM，et al. Tenofovir disoproxil fumarate(TDF)，emtricitabine/TDF，and entecavir in patients with decompensated chronic hepatitis B liver disease［J］. Hepatology，2011，53(1):62-72.

［42］ Berg T，Marcellin P，Zoulim F，et al. Tenofovir is effective alone or with emtricitabine in adefovir-treated patients with chronic-hepatitis B virus infection［J］. Gastroenterology，2010，139(4):1207-1217.

［43］ Lok AS，Trinh H，Carosi G，et al. Efficacy of entecavir with or without tenofovir disoproxil fumarate for nucleos(t)ide-naive patients with chronic hepatitis B［J］. Gastroenterology，2012，143(3):619-628.

［44］ Petersen J，Ratziu V，Buti M，et al. Entecavir plus tenofovir combination as rescue therapy in pre-treated chronic hepatitis B patients:an international multicenter cohort study［J］. J Hepatol，2012，56(3):520-526.

［45］ Li LJ，Hou JL. Experts proposal on combination therapy of nucleos(t)ide analogues for chronic hepatitis B［J］. Chin J Clin Infect Dis，2011，4(2):65-68.李兰娟，侯金林. 核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议［J］. 中华临床感染病杂志，2011，4(2):65-68.