二甲双胍联合盐酸小檗碱治疗非酒精性脂肪肝的疗效观察

任玉莲，张志敏

(湖北省十堰市太和医院(湖北医药学院附属医院)，湖北 十堰 442000)

二甲双胍联合盐酸小檗碱治疗非酒精性脂肪肝的疗效观察

任玉莲，张志敏

(湖北省十堰市太和医院(湖北医药学院附属医院)，湖北 十堰 442000)

目的 观察二甲双胍与盐酸小檗碱联合治疗非酒精性脂肪肝(NAFLD)的临床效果。方法 将NAFLD患者114例随机分为观察组与对照组，2组均实施生活方式干预、饮食管理等，观察组在此基础上加用二甲双胍与盐酸小檗碱进行联合治疗，对比观察2组临床疗效。结果 2组治疗后血糖、血脂水平明显改善，且观察组改善效果优于对照组(P均<0.05)；2组肝功能、瘦素及胰岛素抵抗水平均显著好转，且观察组相比对照组效果更佳(P<0.05)；2组肾功能均未见明显变化(P>0.05)；观察组治疗临床总有效率显著高于对照组(P<0.05)。结论 在行为干预基础上使用二甲双胍与盐酸小檗碱联合治疗NAFLD患者，能够有效改善患者血糖、血脂水平以及肝功能状态，具有更为理想的临床效果，可以进一步研究推广。

非酒精性脂肪肝；二甲双胍；盐酸小檗碱；联合治疗

肝内脂肪代谢出现障碍导致脂肪弥漫性浸润肝脏，临床上称为脂肪性肝病，亦简称脂肪肝。临床上根据其损肝因素与酒精是否相关将脂肪肝分为酒精性与非酒精性2种。非酒精性脂肪肝(NAFLD)无过量饮酒史或酒精性损肝因素，临床病理表现上以肝脏脂肪蓄积、细胞发生脂肪变性为主要特征[1]。该病的原发性因素中包括遗传易感因素与胰岛素抵抗因素等，其中胰岛素抵抗在该病的发生、发展整体过程中始终起着重要的推动作用[2]。以往临床上对于胰岛素抵抗因素治疗方法及药物较少，主要依靠行为干预、饮食控制等进行管理、缓解[3-4]。2011年6月—2013年8月笔者使用降糖药物二甲双胍与盐酸小檗碱治疗NAFLD患者57例，疗效较好，现报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选取上述时期本院收治的确诊为NAFLD的患者114例，影像学检查显示肝区出现弥漫性脂肪肝影像；实验室检查肝功能指标异常，丙氨酸转氨酶水平超过正常值1倍；肝功能指标没有超过正常值上限的3倍；胰岛素释放实验与葡萄糖耐量检查等结果显示血糖调节异常或伴发高胰岛素血症者；实验前充分了解实验内容，并自愿参与、签署知情同意书，符合医学伦理学要求。排除既往过量饮酒史患者(每周饮酒量男性超过140 g、女性超过70 g)与糖尿病患者；肝炎病毒性感染与药物性肝病患者；严重的肥胖及高脂血症患者；自身免疫型疾病患者；近期有心脑血管意外病史、酮症史或感染史患者，二甲双胍等药物过敏史患者等，以及妊娠、哺乳期妇女[5]。将患者随机分为2组：观察组57例，男42例，女15例；年龄24～52(35.16±8.24)岁；病程(1.37±0.42)年。对照组57例，男40例，女17例；年龄23～55(36.31±9.15)岁，病程(1.43±0.39)年。2组基本情况比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2方法 2组患者均实施行为干预与饮食管理。行为干预采取“知信行”系统干预，即入院后进行健康教育，了解掌握相关知识，正确理解肥胖、高脂对机体的影响与后果，以及日常行为、饮食习惯对脂肪吸收、积蓄等所产生的影响，而后对患者的日常行为进行监督、管理，帮助其有效纠正不良行为习惯；饮食管理统一由营养师制定基础饮食菜单，科学的维持各种营养之间均衡，保障每日摄入必需的脂肪与热量但不可超量；维持中等程度有氧运动，已经出现肥胖患者实施减肥。在此基础上，观察组给予二甲双胍与盐酸小檗碱联合治疗。二甲双胍起始剂量为0.5 g/d，视患者胃肠道耐受性而逐渐加量达到1.5 g/d；盐酸小檗碱剂量为0.3 g/次,3次/d。治疗期间不使用任何其他降脂、降酶药物，连续治疗6个月为1个疗程。

1.3观察指标 观察2组在治疗前后的血糖[空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPG)]、血脂[三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)]水平以及瘦素、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR，为空腹血糖值×空腹胰岛素值/22.5)情况，检测肝功能[丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)]、肾功能[尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)]等相关脏器功能情况，并对其临床治疗效果进行评估。

1.4疗效评估标准[6]显效：治疗后血糖、血脂水平恢复正常，胰岛素及肝肾功能完全正常，B超检查结果显示脂肪肝影像消失，临床症状、体征基本或完全消失；有效：治疗后血糖、血脂水平明显降低，肝功能恢复超过50%，B超检查结果脂肪肝程度降低达到或超过1个等级，临床症状、体征有明显好转；无效：治疗后临床症状体征、肝功能、实验室指标水平等无明显改善，B超显示脂肪肝程度无降低甚至加重。总有效率为显效与有效病例数所占百分比。

1.5统计学方法 使用SPSS 15.0版软件对所得数据实施统计学检验。计数资料用百分率表示，进行2检验；计量资料用±s表示，进行t检验。检验水准为α=0.05。

2 结 果

2.12组治疗前后血糖、血脂等指标比较 2组治疗后血糖、血脂水平均明显改善(P均<0.05)，且观察组改善效果明显优于对照组(P均<0.05)；2组瘦素及胰岛素抵抗水平均显著好转(P均<0.05)，且观察组比对照组效果更佳(P均<0.05)。见表1。

2.22组治疗前后肝肾功能比较 2组治疗后肝功能均显著好转(P均<0.05)，且观察组比对照组效果更佳(P均<0.05)。2组肾功能均无明显变化(P均>0.05)。见表2。

表1 2组治疗前后血糖、血脂等指标比较

注：①与本组治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

表2 2组肝肾功能指标比较

注：①与本组治疗前比较，P<0.05;②与对照组比较，P<0.05。

2.32组临床治疗效果比较 观察组总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表3。

3 讨 论

当肝内TG储积超过5%或超过30%肝实质细胞发生脂肪变性时，临床上定义为脂肪性肝病[7]。NAFLD是肝脏细胞内出现TG或胆固醇酯等的过度蓄积而导致，其发病过程中未受到酒精因素的干扰，而与患者遗传因素、胰岛素抵抗、尤其体内脂肪积聚情况等相关性较高，有调查结果显示该病在肥胖者群体中发病率可达到近75%[8]。在新中国建国初期该病临床发病率较低，但近年来随着我国经济发展加快，人们物质生活水平提高，饮食结构出现改变，其生活压力与不良行为习惯也逐渐增多，肥胖人群出现快速的扩增，这些因素均导致该病的发病率进一步上升[9]。

表3 2组临床疗效比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

NAFLD对肝脏损伤较大，临床上将其视为肝硬化前期主要病变之一，且可导致机体各方面代谢紊乱而引发多种心脑血管疾病，是其重要的相关危险因素之一。该病的发病机制因其病因而异，较为复杂，目前临床普遍认可“二次打击”理论[10]。其中初次打击是机体因胰岛素抵抗而产生的肝内脂肪变性、沉积，提高了对于损害因子敏感程度，但机体本身能够对刺激产生适应性的反应，而启动抗脂肪毒性、抗氧化等防御机制，因此处于该阶段的脂肪肝多数为良性过程，病程呈可逆性。二次打击则在初次打击基础上，由于反应性的氧化代谢产物不断积聚而导致脂质出现过氧化，同时会激活细胞因子、Fas配体等生物活性，导致肝脏细胞从脂肪变性进一步发展恶化，出现炎症并直至坏死而形成脂肪性肝炎。

由于NAFLD发病原因较多，发病机制较为复杂，因此临床上对该病的治疗亦没有统一的标准，其相关药物也围绕不同的病因与机制发展出多种类型，如抗氧化剂、调脂减肥药、胰岛素增敏剂及肝脏细胞保护剂等。但因为该病的发生与病情发展受患者日常生活、行为习惯影响极大，尤其与患者饮食关系较密切，故不论应用何种药物治疗，均需要对患者进行有效的行为干预与饮食管理，才能从根本上改善环境中不利的致病因素[11]。

二甲双胍在临床上常用来降低、控制血糖水平，属于双胍类药物，可以促进人体的外周组织加强对于葡萄糖的汲取与利用率，对肝糖原异生机制进行有效抑制，并使胰岛素敏感性得到大幅提升；同时二甲双胍对于胆固醇的合成亦有一定的抑制作用，可以减少TG水平[12]。在多种机制共同作用下，二甲双胍能够降低肝脏内游离脂肪酸水平并减少肿瘤坏死因子，逆转肝细胞的脂肪变性，缓解其炎性改变与坏死，阻止病情进一步发展。符鸿俊等[13]显示，在使用二甲双胍治疗非糖尿病性NAFLD后，患者的脂肪变性得到逆转，代谢情况出现显著改善。

盐酸小檗碱是由黄柏与黄连等植物药材中提取而出的小檗碱类生物碱物质，通常作为抗菌药物进行临床应用。该药物可以刺激胰岛素受体RNA转录过程，以提高胰岛素受体相关基因的表达，生成更多的胰岛素受体来促进对胰岛素敏感程度，调低血糖水平[14]。同时可以兴奋激活AMPK并对线粒体进行抑制，进而对糖脂代谢进行调节，改善脂肪变性。

本研究结果显示，观察组治疗后血糖、血脂水平明显改善，且改善效果优于对照组；肝功能、瘦素及胰岛素抵抗水平均显著好转，且相比对照组效果更佳；肾功能没有明显变化；观察组治疗临床总有效率显著高于对照组。由此可见，对NAFLD患者在行为干预基础上使用二甲双胍与盐酸小檗碱进行联合治疗，能够有效改善血糖、血脂水平以及肝功能状态，具有更为理想的临床效果，可以进一步研究推广。

[1] 徐静,李楠,王俊红，等. 二甲双胍对2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝大鼠肝脏SIRT1和UCP2表达的影响[J]. 中南大学学报：医学版,2013,38(9):882-887

[2] Wong VWS,Chu WCW,Wong GLH，et al. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and advanced fibrosis in Hong Kong Chinese: A population study using proton-magnetic resonance spectroscopy and transient elastography[J]. Gut,2012,61(3):409-415

[3] 张颖,曾朝阳,田晓年，等. 双环醇联合二甲双胍对2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝肝功能及糖代谢的影响[J]. 贵阳医学院学报,2011,36(6):598-600；608

[4] 付冬霞，许金秀. 新诊断2型糖尿病患者中非酒精性脂肪肝与颈动脉内膜中层厚度的相关性分析[J]. 现代中西医结合杂志,2013,22(5):467-468

[5] 沈英娣,刘波,田海荣，等. 罗格列酮联合二甲双胍治疗合并2型糖尿病的非酒精性脂肪肝疗效观察[J]. 实用医学杂志,2011,27(7):1269-1271

[6] 赵邦凤,吴国亭. 二甲双胍对2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者肝脏脂肪含量的影响[J]. 同济大学学报：医学版,2012,33(5):58-61

[7] 余建奎. 熊去氧胆酸联合二甲双胍治疗非酒精性脂肪肝临床对照分析[J]. 中国初级卫生保健,2013,27(3):111-113

[8] 张文茹,吕霞,庞春梅，等. 二甲双胍联合能量摄入限制治疗非酒精性脂肪肝疗效观察[J]. 医学理论与实践 ,2014,27(3):298-299

[9] 桂志芳,田求明,李素芳，等. 辛伐他汀联合二甲双胍治疗非酒精性脂肪肝的临床疗效研究[J]. 中国医学创新 ,2013,10(31):102-104

[10] Dunn W,Sanyal AJ,Brunt EM，et al. Modest alcohol consumption is associated with decreased prevalence of steatohepatitis in patients with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)[J]. J Hepatol,2012,57(2):384-391

[11] 李丽,杨晓庆. 盐酸二甲双胍联合左卡尼汀治疗56例非酒精性脂肪肝病的临床疗效[J]. 陕西医学杂志,2013,42(8):1070-1071

[12] 郑贝贝,魏敬,蒋建东，等. 盐酸小檗碱和辛伐他汀对非酒精性脂肪肝大鼠血清脂联素和肝脏脂联素受体表达的影响[J]. 实用医学杂志,2010,26(15):2701-2704

[13] 符鸿俊,应晓剑,林琴，等. 二甲双胍联合盐酸小檗碱治疗非酒精性脂肪肝疗效观察[J]. 现代实用医学,2013,25(9):1032-1034

[14] 肖霞,吴剑. 多烯磷脂酰胆碱联合二甲双胍治疗非酒精性脂肪肝的临床观察[J]. 四川医学,2012,33(4):674-675

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.06.023

R575.5

B

1008-8849(2015)06-0633-03

2014-04-05