轻链型肾淀粉样变的诊治进展

梁德平 综述，黄云剑 审校

(1.重庆市红十字会医院/江北区人民医院内科 400020；2.第三军医大学新桥医院肾脏内科，重庆 400037)



·综 述·

轻链型肾淀粉样变的诊治进展

梁德平1综述，黄云剑2审校

(1.重庆市红十字会医院/江北区人民医院内科 400020；2.第三军医大学新桥医院肾脏内科，重庆 400037)

轻链； 淀粉样变； 诊断

轻链型肾淀粉样变(AL)是最常见的淀粉样变，年发病率为每百万人中八至十人，不治疗的生存期不超过3年[1]。研究显示淀粉样变是由异常增生的浆细胞或B细胞克隆产生的异常免疫球蛋白轻链(淀粉样物质前体)，以β片层结构异常聚集形成对细胞有毒性的淀粉样蛋白。轻链型淀粉样蛋白沉积的组织和器官主要有心、肾、胃肠道、周围和中枢神经系统，随着沉积的加重会进行性损伤这些器官的结构和功能，最终导致多器官功能衰竭[2]。既往对AL型淀粉样变，认识较为肤浅，治疗方法单一，不良反应大，预后极差[3]。近年来，随着对淀粉样蛋白认识的深入，诊治水平有了长足的进步[4]。本文就相关进展做一综述。

1 AL型肾淀粉样变诊断和原纤维分型

AL型肾淀粉样变患者主要表现有昏睡、倦怠、体质量减低、出血倾向、下肢水肿、泡沫尿、蛋白尿、直立性低血压、周围神经病等临床表现，但缺乏特异性临床表现。相对特异的临床症状如巨舌和眼窝周淤青仅出现在1/3的患者中。因此，AL型肾淀粉样变诊断仍然需要受累及的器官和组织的病理检查，如肾脏、直肠和腹部脂肪刚果红染色阳性，偏振光下呈绿色双折光，电子显微镜显示为直径7.5～10.0 mm直而不分支的原纤维。至今已发现至少25种蛋白可作为前体蛋白引起淀粉样变，但仅5种常常导致肾脏病变，如免疫球蛋白轻链、野生型转甲状腺素蛋白、变异型纤维蛋原A-α链、载脂蛋白A-I和变异型溶菌酶。明确淀粉原纤维的类型对选用哪种治疗方案治疗非常关键。既往免疫球蛋白轻链组化染色(特异性仅75%)、免疫电镜(特异性高但可行性不好)鉴定原纤维类型均存在一些不足，新的方法如激光显微切割法(LMD)和质谱分析法(MS)(特异性达98%)已经成为鉴别原纤维的金标准，当诊断困难时可采用上述两种方法鉴别。

2 患者临床危险分期系统

AL型肾淀粉样变不单是血液系统受累，重要器官均可累及，因此，对其进行低、中、高危分期对治疗方案的选择有重要的意义。例如由于严重心力衰竭患者不宜进行骨髓移植，个别患者也不适应高剂量的化疗方案，因此，对患者疾病危险程度分期关系到患者的下一步治疗方案的选择。除了常规的血液生化检查如血常规、骨髓检查以及心脏、肾脏、肝脏功能检查外，2004年Dispenzieri等[4]引入了心力衰竭指标建立了标准的分期系统，Kumar等[5]在2012年进行了进一步优化，进一步加入了游离轻链检测，即相关游离轻链(FLC)与无关FLC之差(dFLC)，见表1。

表1 临床危险分期系统

3 肾淀粉样变病理分型

淀粉样物质可沉积于肾脏各部分，通常以肾小球病变为主。沉积区见无结构的淀粉样物质，呈嗜伊红均质状，刚果红染色阳性，偏光显微镜下呈苹果绿双折光现象。经高锰酸钾预处理后刚果红染色仍然阳性，则诊断为AL型淀粉样变可能性大，阴性则可能为前体蛋白为血清淀粉样A蛋白(AA)型淀粉样变。如果加做单克隆κ或λ抗体免疫组化染色阳性，那么诊断为AL型淀粉样变可能性更大。肾脏病理分期主要包括肾小球、肾小管和肾血管的沉积部位和程度，伴或不伴有其他肾损伤，如肾间质纤维化、小管萎缩、间质炎症、球性肾小球硬化或进展性肾小球损伤。2010年世界肾脏病大会首次提出肾淀粉样变的病理分型标准，主要内容包括Ⅰ期轻微淀粉样沉积；Ⅱ期系膜区10%～25%肾小球淀粉样沉积；Ⅲ期26%～50%肾小球沉积；Ⅳ期51%～75%肾小球弥漫性系膜毛细血管淀粉样沉积；Ⅴ期膜性淀粉样沉积，主要沉积在毛细血管基底膜，缺乏系膜区沉积；Ⅵ期大于76%肾小球淀粉样沉积[6]。该分型标准为肾淀粉样变提供了一个基本的分型基础，对诊断和治疗有很好指导意义[7]。

4 治疗进展

4.1 治疗目标和疗效评估 AL型淀粉样变治疗的目标是根除/清除病理性浆细胞和B细胞以减少轻链产生，由此带来淀粉样前体蛋白的减少，沉积的器官功能也恢复[8]。因此，治疗的有效性主要包括2个方面，一是血液学反应方面，病理性浆细胞和B细胞减少，二是器官反应，即器官功能恢复。2010年国际淀粉样变协会制定了临床疗效的血液学评估指标和器官功能指标体系，见表2；2012年美国淀粉样变协会做了进一步完善，见表3[9]。

表2 血液学评估指标

表3 器官功能评估指标

4.2 骨髓干细胞移植 由于骨髓干细胞移植能迅速根除/清除病理性浆细胞和克隆B细胞，根本上减少轻链产生的细胞，疗效理论上应该更好。2007年Jaccard等[9]比较了骨髓干细胞移植与马法兰+地塞米松(MD)方案，3年的生存期结果显示干细胞移植并不优于MD方案。2009年的Mhaska 等[10]的Meta分析也支持这样的观点。但这些分析忽略了治疗相关性病死率，因为这些研究中个别患者系高危患者，并不适合做骨髓移植，而采用临床危险分级系统对患者进行分型后，结果显示有很大的不同。Gertz等[11]对患者采用治疗前临床危险分级系统评估，主要指标包括心功能指标、血清蛋白水平、血肌酐水平和器官功能，结果显示422例患者移植相关病死率从前期未评估的40%降低至7%，2年总的生存率达82%。Girnius等[12]2013年采用矫正后评估系统对2011年Cibeira等[13]做的回顾性研究重新进行分级评估，发现干细胞移植患者总的生存率在完全缓解的患者达到13.2 年，比非完全缓解的患者5.9年高出很多；6年追踪显示CR患者总生存率为86%，VGPR 74%，PR 51%和NR 42%，其次，无事件生存率(EFS)CR患者为63 月，VGPR 60月，PR 21月和NR 7月，显示CR和VGPR无明显区别，均低于PR和NR患者。这些分析均提示干细胞移植对AL型淀粉样变治疗有很好的治疗效果，但治疗前需进行临床危险分级评估，才能避免或减少治疗相关性病死率，从而增加总体生存率[14]。

4.3 新的化疗药物 不适合行干细胞移植治疗的患者可给予含烷化剂的方案治疗。既往常用的方案主要为马法兰+泼尼松(MP)或MD方案，MP方案的生存率仅18个月，血液学反应低，少有器官功能的改善[15]；而MD方案的血液学反应率相对较高(67%)，器官反应较好(33%)，其中近1/3患者达到完全缓解，平均EFS和生存率达3.8年和5.1年[16]。但该方案心脏受累患者生存率不高，仅10.5个月，治疗初期3个月病死率达28%[10]。其次，MD方案存在白细胞减少和液体储留等不良反应，因此，寻求更好的化疗药物仍然是AL型淀粉样变治疗的迫切要求。近年来，沙利度胺、雷那度胺及硼替佐米等新药在临床研究中显示出更高的疗效及安全性，值得开展更广泛的临床观察和研究。

4.3.1 沙利度胺 沙利度胺(反应停)最早作为镇静剂和止痛剂使用，后发现其有杀伤骨髓瘤细胞或促进凋亡的作用，已经应用于多发性骨髓瘤的治疗。沙利度胺单药治疗AL型淀粉样变的疗效不理想，48%患者有血液学反应，完全缓解率为19%，不良反应多，耐受性差。而联合地塞米松或马法兰、环磷酰胺等药物可有较好的疗效。WechAL型Wechalekar等[16]采用沙利度胺+环磷酰胺+地塞米松(CTD方案)治疗75例晚期AL型淀粉样变患者，74%患者获得血液学反应，其中CR 21%，PR 53%，器官反应33%，CR和PR患者的3年总体生存率分别为100%、82%，新的临床研究显示CTD与MD方案无明显差异，显示CTD方案有一定的疗效，但该方案仍然存在较重的不良反应，如液体潴留、外周神经炎、镇静作用等[17-18]。

4.3.2 来那度胺 来那度胺是沙利度胺4一氨基一戊二酰基衍生物，药效比沙利度胺强100倍，其疗效相对较好且不良反应较少，尤其对骨髓增生异常综合征的有较好的疗效。同样，来那度胺与地塞米松和环磷酰胺等联合治疗淀粉样变比单用疗效好。一个43例患者参与的Ⅱ期临床研究显示来那度胺+地塞米松方案患者血液学反应为67%，其中CR 29%，PR 38%，50%患者获得器官反应[19]。2012年新的Ⅱ期临床研究显示来那度胺+地塞米松+环磷酰胺方案也有好的疗效，患者血液学反应为55%，其中CR 3%，22%患者获得器官反应，2年生存率41%[20]。且相关研究也提示其不良反应相对较轻，主要包括疲惫、感染和皮疹，但需值得注意的是来那度胺有肾毒性，治疗中需要检测肾功能的变化[21]。

4.3.3 硼替佐米 硼替佐米是26S蛋白酶体抑制剂，对初治多发性骨髓瘤具有明显疗效，目前已成为多发性骨髓瘤首选治疗药物。由于硼替佐米能阻断蛋白酶的降解，而淀粉样原纤维的降解主要依靠蛋白酶，结果导致淀粉样原纤维的降解增加，从而减少这些原纤维的形成。其次，阻断蛋白酶的降解会导致浆细胞内质网负荷，进而促进浆细胞的凋亡，因此，硼替佐米对AL型淀粉样变治疗具有靶向性和特异性[21]。单用和联合地塞米松均有很好的疗效和安全性。相关研究采用硼替佐米联合地塞米松(BD)方案治疗26例患者，总体反应率54%，其中31%达CR，起效平均时间是7.5周，中位无疾病进展生存期(PFS)及总体生存期分别为5个月及18.7个月(CR患者尚未达观察终点，未纳入统计)，不良反应较轻，最常见的不良事件有虚弱、恶心、腹泻、血小板减少、周围神经病等[22]。

更重要的是BD方案已成为马法兰、沙利度胺和骨髓移植方案不佳或失败后的替代方案或挽救疗法[23]。2010年Kastritis等[24]分析了94例AL型淀粉样变患者(其中65%为复发难治，且合并心脏受累)经BD方案化疗后，71%获得了血液学反应，其中CR率为25%，29%的患者心脏功能改善，1年生存率达76%。其次，患者在骨髓移植前采用BD方案治疗比单纯骨髓移植更能提高患者的生存率，Huang等[25]对BD方案联合骨髓移植治疗和单独骨髓移植治疗的疗效进行了比较，结果显示3、6、12月血液学反应分别为78.5%、50%，82.1%、53.5%，85.7%、53.5%；12月和24月完全缓解率分别为67.9%、35.7%，70%、35%；24月生存率分别为95%、69.4%，该研究提示BD方案作为骨髓治疗的诱导治疗较单用骨髓移植治疗能明显提高患者的血液学反应和生存率。

综上所述，近年来对AL型淀粉样变的认识取得很大的进展。引入了更先进的原纤维类型的诊断技术，建立了治疗前的临床危险评估体系和疗效评估体系，治疗上除传统的马法兰、地塞米松等方案外，沙利度胺、来那度胺及硼替佐米等新型化疗药物也取得了良好的治疗效果。患者经综合临床评估和组织活检评估后，选择疗效明显的骨髓移植技术或选择适宜的个体化化疗方案是临床医生必须面对的任务，只有全面掌握这些知识后，才能有效提高患者的生存率、降低病死率。

[1]Gatt ME，Palladini G.Light chain amyloidosis 2012:a new era[J].Br J Haematol，2013，160(5):582-598.

[2]Chaulagain CP，Comenzo RL.New insights and modern treatment of AL amyloidosis[J].Curr Hematol Malig Rep，2013，8(4):291-298.

[3]Yilmaz M，Unsal A，Sokmen M，et al.Renal involvement in AA amyloidosis:clinical outcomes and survival[J].Kidney Blood Press Res，2013，37(1):33-42.

[4]Dispenzieri A，Gertz MA，Kyle RA，et al.Serum cardiac troponins and N-terminal pro-brain natriuretic peptide:a staging system for primary systemic amyloidosis[J].J Clin Oncol，2004，22(18):3751-3757.

[5]Kumar S，Dispenzieri A，Lacy MQ，et al.Revised prognostic staging system for light chain amyloidosis incorporating cardiac biomarkers and serum free light chain measurements[J].J Clin Oncol，2012，30(9):989-995.

[6]Sen S，Sarsik B.A proposed histopathologic classification，scoring，and grading system for renal amyloidosis:standardization of renal amyloid biopsy report[J].Arch Pathol Lab Med，2010，134(4):532-544.

[7]Sher T，Hayman SR，Gertz MA.Treatment of primary systemic amyloidosis (AL):role of intensive and standard therapy[J].Clin Adv Hematol Oncol，2012，10(10):644-651

[8]Palladini G，Dispenzieri A，Gertz MA，et al.New criteria for response to treatment in immunoglobulin light chain amyloidosis based on free light chain measurement and cardiac biomarkers:impact on survival outcomes[J].J Clin Oncol，2012，30(36):4541-4549.

[9]Jaccard A，Moreau P，Leblond V，et al.High-dose melphalan versus melphalan plus dexamethasone for AL amyloidosis[J].N Engl J Med，2007，357(11):1083-1093.

[10]Mhaskar R，Kumar A，Behera M，et al.Role of high-dose chemotherapy and autologous hematopoietic cell transplantation in primary systemic amyloidosis:a systematic review[J].Biol Blood Marrow Transplant，2009，15(8):893-902.

[11]Gertz MA，Lacy MQ，Dispenzieri A，et al.Trends in day 100 and 2-year survival after auto-SCT for AL amyloidosis:outcomes before and after 2006[J].Bone Marrow Transplant，2011，46(7):970-975.

[12]Girnius S，Seldin DC，Meier-Ewert HK，et al.Safety and efficacy of high-dose melphalan and auto-SCT in patients with AL amyloidosis and cardiac involvement[J].Bone Marrow Transplant，2014，49(3):434-439.

[13]Cibeira MT，Sanchorawala V，Seldin DC，et al.Outcome of AL amyloidosis after high-dose melphalan and autologous stem cell transplantation:long-term results in a series of 421 patients[J].Blood，2011，118(16):4346-4352.

[14]Kyle RA，Gertz MA，Greipp PR，et al.A trial of three regimens for primary amyloidosis:colchicine alone， melphalan and prednisone， and melphalan， prednisone， and colchicine[J].N Engl J Med， 1997，336(17):1202-1207.

[15]Palladini G，Russo P，Nuvolone M，et al.Treatment with oral melphalan plus dexamethasone produces long-term remissions in AL amyloidosis[J].Blood，2007，110(2):787-788.

[16]Wechalekar AD，Goodman HJ，LachmannHJ，et al.Safety and efficacy of risk-adapted cyclophosphamide，thalidomide，and dexamethasone in systemic AL amyloidosis[J].Blood，2007， 109(2):457-464.

[17]Chari A，Barley K，Jagannath S，et al.Safety and efficacy of triplet regimens in newly diagnosed light chain amyloidosis[J].Clin Lymphoma Myeloma Leuk，2013，13(1):55-61.

[18]Sanchorawala V，Wright DG，Rosenzweig M，et al.Lenalidomide and dexamethasone in the treatment of AL amyloidosis:results of a phase 2 trial[J].Blood，2007，109(2):492-496.

[19]Kastritis E，Terpos E，Roussou M，et al.A phase 1/2 study of lenalidomide with low-dose oral cyclophosphamide and low-dose dexamethasone (RdC) in AL amyloidosis[J].Blood，2012，119(23):5384-5390

[20]Specter R，Sanchorawala V，Seldin DC，et al.Kidney dysfunction during lenalidomide treatment for AL amyloidosis[J].Nephrol Dial Transplant，2011，26(3):881-886.

[21]Dimopoulos MA， Kastritis E.Bortezomib for AL amyloidosis:moving forward[J].Blood，2011， 118(4):827-828.

[22]Lamm W，Willenbacher W，Lang A，et al.Efficacy of the combination of bortezomib and dexamethasone in systemic AL amyloidosis[J].Ann Hematol，2011，90(2):201-206.

[23]Landau H，Hassoun H，Rosenzweig MA，et al.Bortezomib and dexamethasone consolidation following risk-adapted melphalan and stem cell transplantation for patients with newly diagnosed light-chain amyloidosis[J].Leukemia，2013，27(4):823-828.

[24]Kastritis E，Wechalekar AD，Dimopoulos MA，et al.Bortezomib with or without dexamethasone in primary systemic (light chain) amyloidosis[J].J Clin Oncol，2010，28(6):1031-1037.

[25]Huang X，Wang Q，Chen W，et al.Induction therapy with bortezomib and dexamethasone followed by autologous stem cell transplantation versus autologous stem cell transplantation alone in the treatment of renal AL amyloidosis:a randomized controlled trial[J].BMC Med，2014，32(12):2-5.

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.04.053

A

1672-9455(2015)04-0554-03

2014-07-27

2014-11-12)