422例发热伴血小板减少综合征临床特点分析

徐 哲，崔 宁，陈威巍，秦恩强，聂为民，袁 春，涂 波，许 文，赵 敏

发热伴血小板减少综合征（severe fever with thrombocytopenia syndrome,SFTS）是由一种新型布尼亚病毒感染，以发热伴血小板减少为主要表现的新发传染病。迄今为止，我国河南、湖北、安徽、山东、江苏和辽宁等11个省市均有病例报道，病情严重的患者最终可因多器官功能衰竭而死亡[1-3]。目前国内外针对SFTS的临床研究较少，广大医务人员对该病的认识不足，致使部分患者被误诊误治。本研究对422例SFTS患者的流行病学、临床表现、实验室检查、诊疗及转归资料进行回顾性分析，探讨SFTS临床及流行病学特征，提高对该病的认识，为今后的临床诊疗研究提供更多理论依据。

1 对象与方法

1.1 对象 研究对象为河南省信阳市某医院2007年 4月 1日—2011年 5月 31日收治的 422例SFTS住院患者。参照《发热伴血小板减少综合征防治指南（2010版）》[4]诊断标准，422例均临床诊断为SFTS。对其中271份血清标本行新型布尼亚病毒RNA检测（由军事医学科学院微生物流行病学研究所检测），151份为阳性，阳性率为55.72%。

1.2 研究方法 收集患者流行病学、临床表现、实验室检查、诊疗及转归资料，进行回顾性分析。计算相应指标的发生率或构成比。计量资料呈正态分布者用x±s表示，非正态分布资料用中位数（四分位数间距）表示。

2 结 果

2.1 流行病学资料

2.1.1 时间分布 病例发病时间分布在4—11月，其中7月最多，为114例，占27.01%；11月最少，为21例，占4.98%。

2.1.2 性别与年龄分布 422例中，男164例，女258例，男女比例 1∶1.5。年龄分布为：0～9岁5例，10～19岁2例，20～29岁8例，30～39岁34例，40～49 岁92例，50～59岁 95例，60～69岁 110例，70～79岁73例，80岁以上 3例。平均年龄（51.4±13.0）岁，60～69岁年龄段发病人数最多，占26.07%。

2.1.3 职业分布 农民405例（95.97%），学生8例（1.90%），城镇居民 6例（1.42%），教师 2例（0.47%），退休医生1例（0.24%）。患者以农民为主。

2.1.4 地区分布 病例分布在全市10个区县，其中商城县病例最多，有167例（39.57%），淮滨县最少，有1例（0.24%）。邻近省份来院就医患者有10例（2.37%）。见表1。

表1 422例SFTS地区分布Table1 Geographicaldistribution of422 patientsw ith SFTS

2.1.5 接触史 419例（99.29%）发病前有在林区、草丛等地域野外活动史，或田间劳动史，92例（21.80%）有明确蜱叮咬史，14例（3.32%）有家庭聚集现象，6例（1.42%）有患者血液密切接触史。

2.2 临床表现

2.2.1 潜伏期 潜伏期最短为3 d，最长21 d，平均7.5 d。

2.2.2 症状 患者均有发热，大多数（78.91%）为高热，多表现为稽留热，中等程度发热占17.06%，低热占4.03%。症状其次为乏力和肌肉酸痛。胃肠道及感染中毒症状也比较明显。见表2。皮肤黏膜瘀点、瘀斑、腔道出血、神经系统症状多见于重症患者，主要表现为不同程度的意识障碍和烦躁不安。肢体抖动、抽搐多见于危重病例。咳嗽和咳痰多见于原有慢性呼吸系统疾病或继发肺部感染的患者。

2.2.3 体征 主要阳性体征为浅表淋巴结肿大伴触痛，以单侧腹股沟淋巴结下群肿大多见，占肿大淋巴结的46.18%（103/223）。肿大淋巴结恢复所需时间较长，绝大部分患者临床生化指标恢复正常后淋巴结仍然肿大。92例（21.80%）有明确蜱叮咬史，其中伴淋巴结肿大者88例（95.65%），表现为蜱叮咬部位皮肤引流区域淋巴结肿大。皮肤瘀点及瘀斑多见于静脉穿刺、肌内注射部位如四肢和臀部皮肤。较少数患者有相对缓脉或球结膜充血水肿或颜面部潮红。见表3。

表2 422例主要临床症状Table 2 M ajor clinicalsymptom sof 422 patientsw ith SFTS

表3 422例主要阳性体征Table 3 Major clinical signs of 422 patientsw ith SFTS

2.3 实验室指标

2.3.1 全血细胞分析 422例病程中WBC和PLT均不同程度降低，多呈进行性降低。WBC为（0.1～1.0）×109/L 者 33 例（7.82%），（1.1～2.0）×109/L者169例（40.05%），（2.1～3.0）×109/L者 134例（31.52%），（3.1～3.9）×109/L者 86例（20.38%）。PLT 为（0～20）×109/L 者 80 例（18.96%），（21～50）×109/L者 252例（59.72%），（51～99）×109/L者 90例（21.33%）。嗜酸粒性细胞减少398例（94.31%）。贫血93例（22.04%），其中中度贫血6例（1.42%），轻度贫血87例（20.62%）。患者一般发病1～3 d内WBC下降，WBC下降1～2 d后PLT多开始下降。

2.3.2 尿常规 尿蛋白阳性者405例（95.97%），其中±～+者 36例（8.53%），++～+++者 347例（82.23%），++++者22例（5.21%）。尿潜血阳性者368例（87.20%），其中±～+者 76例（18.01%），++～+++者292例（69.19%）。尿沉渣检测管型阳性105例（24.88%）。

2.3.3 生化学检测 422例 ALT、AST、LDH均升高，ALT高于正常值上限（upper limits of normal,ULN）2～10倍者 276例（65.40%），AST高于 ULN 2～10倍者245例（58.06%），LDH高于ULN 2～10倍者376例（89.10%），414例（98.10%）表现为 AST水平高于 ALT。415例（98.34%）肌酸激酶（CK）升高，高于ULN 2～10倍者348例（82.46%）。208例（49.29%）谷氨酰转肽酶（GGT）升高，85例（20.14%）清白蛋白（ALB）降低，67例（15.88%）血淀粉酶升高，97例（22.99%）血尿素氮（BUN）升高，70例（16.59%）血清肌酐（CRE）升高，61例（14.45%）血糖升高；92例（21.80%）出现电解质紊乱，其中低钾血症42例（9.95%），低钠血症46例（10.90%），低氯血症14例（3.32%）。见表4。

2.3.4 凝血功能检测 25例（5.92%）PT延长，161例（38.15%）APTT延长，103例（24.41%）TT延长，58例（13.74%）FIB水平升高。见表4。

表4 422例SFTS生化学检测结果Table 4 Laboratory findings in 422 patientsw ith SFTS

2.4 治疗

2.4.1 抗生素的应用 422例（100.00%）均静脉滴注多西环素，100mg/次，1次/12h，疗程3 d；其中107例（25.36%）联合左氧氟沙星静脉滴注，116例（27.49%）病程中有肺部感染或肺出血患者联合第三代头孢菌素静脉滴注。根据细菌药物敏感性试验联合应用亚胺培南/西司他汀9例（2.13%），氨基糖苷类11例（2.61%）。合并真菌感染8例（1.90%），予静脉滴注氟康唑。

2.4.2 对症支持治疗 92例（21.80%）因PLT＜20×109/L或＜30×109/L且合并重要器官出血，如肺出血、消化道出血、严重皮肤大片瘀斑或血肿，给予输注血小板，1 单位/次，1 次/d，疗程 1～3 d，82 例出血症状停止。158例（37.44%）因ALB＜30g/L，或年龄大、体质差、严重食欲缺乏及意识障碍等，给予输注新鲜冰冻血浆，200～400 ml/次，1 次/d，疗程3～5 d，128例上述状况明显改善。70例（16.59%）因有神经系统症状和（或）体征，或继发严重肺部感染者，给予静脉输注人血丙种球蛋白，15～20 g/次，1次/d，疗程 3～5 d，62例症状明显改善。15例（3.55%）因早期出现神经系统症状及抽搐，给予静脉输注甲泼尼龙琥珀酸钠80～160mg/次，1次/d，疗程 3～5 d，8例症状明显减轻；77例（18.25%）因中性粒细胞绝对值计数＜0.8×109/L，给予皮下注射粒细胞集落刺激因子100～200μg/次，1次/d，疗程3～5 d，77例中性粒细胞绝对值计数水平均有不同水平提高。102例（24.17%）因LDH、CK、AST和ALT显著升高，给予静脉输注血必净注射液，50～100 ml/次，1 次/12h，疗程 5～7 d，83 例酶水平明显下降。422例（100.00%）均给予甘草酸制剂等保肝、降酶治疗。根据病情相应给予退热、营养心肌、强心、利尿、化痰、平喘及止血等对症治疗。

2.5 转归 422例中，临床治愈或好转出院354例，死亡68例，病死率为16.11%。死亡原因为多脏器功能衰竭（43例），呼吸衰竭（10例），肺出血（8例），消化道出血（4例），肾衰竭、癫疒 间持续状态、心力衰竭（各1例）。

3 讨 论

2007年以来，我国河南、湖北、安徽省等11省市相继发现并报告以发热伴血小板减少为主要表现的感染性疾病病例。2010年5月，中国疾病预防控制中心发现病例标本中存在一种新型布尼亚病毒感染，后将此病毒命名为SFTS布尼亚病毒，并以SFTS命名所致疾病[1－2]。近来有文献报道，本病的病原体可能在各地存在很长时间，日本学者曾报道本土确诊病例[5-6]。SFTS是一种新发自然疫源性传染病，无特异性临床表现及体征，曾被误诊为人粒细胞无形体病、肾综合征出血热、登革热、败血症、病毒性感冒、伤寒、斑疹伤寒、血小板减少性紫癜等疾病，疾病进展快，重症患者可进展为多器官功能不全而死亡[2,7]。

本研究显示，该病以50岁以上患者为主，未见学龄前儿童发病。患者多居住在丘陵地带和山区，大多数患者（78.20%）无明确蜱叮咬史，但发病前2周均有林区、草丛等野外活动史或田间劳动史。这一点可能与蜱叮咬人的特性有关系：刺激性小，蜱虫隐藏在皮肤褶皱等部位，叮咬后多数人无明显过敏反应。该病发病时间为4—11月，其中7月病例数最多。地区分布具有聚集性。潜伏期最短为3 d，最长 21 d，平均 6～8 d。14例（3.32%）有家庭聚集现象，6例（1.42%）发病前有SFTS患者血液密切接触史，均在接触过患者血液后7～8 d发病，为疑似人传人形式传播的二代病例，提示在治疗和护理危重患者时，尤其合并出血的患者，要加强隔离和防护，同时应禁止病房内陪护。

本研究显示，SFTS患者全身中毒和消化道症状较突出，集中表现为发热、乏力、全身肌肉酸痛、纳差、腹泻、恶心、呕吐等症状。全部患者均有发热，以稽留高热为主，半数患者伴有畏寒症状。主要阳性体征为浅表淋巴结肿大伴触痛，以单侧腹股沟淋巴结下群肿大多见；发生率排列第2位的体征为表情淡漠，其次为瘀点及瘀斑。实验室检测方面，全部患者病程中均有WBC、PLT不同程度降低，且多呈进行性降低。起病1～3 d内WBC下降，WBC下降1～2 d后PLT水平多开始下降。全部患者ALT、AST和LDH升高，多为中等程度升高。98.10%患者AST水平高于ALT。尿常规结果提示95.97%患者尿蛋白阳性，87.20%尿潜血阳性，但仅22.99%患者表现BUN升高，16.59%患者CRE升高。凝血功能检测提示少部分患者（5.92%）PT延长。

本研究提示，对于不明原因发热患者，如系成年农民、4—11月发病、3周内蜱虫叮咬史或室外劳作史、居住地曾有类似病例发生等SFTS流行病学史，接诊医生应高度警惕SFTS可能，并仔细检查患者浅表淋巴结，特别是腹股沟淋巴结下群，动态观察 WBC、PLT、尿常规、肝酶（ALT、AST）、CK 等指标，以利于早期诊断。起病3 d内WBC下降，下降后2 d内PLT水平开始下降，更应警惕SFTS。轻型和普通型患者往往在治疗2～3 d后退热，临床症状迅速好转，平均住院7～10 d，预后良好，提示该病的轻型和普通型具有自限性。但如果患者出现皮肤黏膜瘀点瘀斑、腔道出血及神经系统症状，则提示病重，尤其出现腔道大出血和严重中枢神经系统症状时，高度提示病情凶险，预后不佳。

目前对于SFTS尚无特异性治疗药物及手段，本研究中治疗主要为综合支持对症治疗。为防止细菌及真菌感染，选用了相应抗生素及抗真菌药物。对于明显出血或PLT明显降低者，酌情输注PLT、血浆，收效良好。本组研究对于重型和危重症病例的救治，早期使用了大剂量丙种球蛋白、血浆和PLT，但患者病情复杂，尚无法准确判断疗效，须进行大样本病例对照临床试验。本研究对15例早期出现神经系统症状的重型患者尝试应用了糖皮质激素冲击疗法，以抑制可能的中枢神经系统炎症反应，8例症状明显减轻，但由于样本例数过小，其真实效果值得今后进一步探索。

蜱可以携带细菌、立克次体、螺旋体、病毒等多种病原体，蜱虫咬伤患者不排外同时罹患SFTS和无形体感染。同为蜱媒传染病、SFTS和人粒细胞无形体病，在发病季节、传播媒介、易感人群、临床表现、常规实验室检查等方面高度相似，临床医师很难鉴别，确诊主要依靠病原检测，但无形体的分离和鉴别难度大，检测新型布尼亚病毒的专用试剂盒尚未推广应用，等待血清学检测结果需要数周，为避免延误治疗，本研究的患者均给予多西环素抗感染治疗，似乎对阻断病情进展有一定作用，但因多西环素没有抗病毒作用，且临床治疗缺乏对照，故本研究还不能确定其治疗作用，这也成为本研究的一大缺陷，所幸我们保留的血清样本送检无形体检测均阴性。

本研究结果提示，SFTS患者全身中毒和消化道症状较突出，病程中多伴有 WBC、PLT、ALT、AST、LDH等实验室生化检测指标的明显异常，但其临床表现多样化，在临床诊疗过程中，应充分考虑多种因素，掌握危重症SFTS病例的临床特点，力争做到早发现、早诊断，并采取切实有效的对症支持治疗，最大可能地降低病死率。SFTS为一种新发传染病，其在发病机制及治疗上仍有许多悬而未决的问题亟待解决，短时间内也不会出现针对性的治疗药物或预防疫苗，因此该病尚须进一步深入探索及研究。

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