糠酸莫米松干粉吸入治疗轻中度哮喘的疗效和安全性Meta分析

金 笛，王进军，刘惠莲，方 宇，张 敏

（湖北中医药高等专科学校内科教研室，湖北荆州434020）

支气管哮喘是常见的慢性呼吸道疾病之一，目前全球约有3亿哮喘患者，每年因哮喘死亡的患者约18万[1]。各国的患病率为1%～18%，近年来其患病率在全球范围内有逐年增加的趋势，每10年全球哮喘患病率增加约50%[2]。全球哮喘防治创议（GINA）用药指南推荐吸入糖皮质激素（ICS）是控制哮喘病情最有效的药物[3]。糠酸莫米松（mometasone furoate，MF）是新一代人工合成的不含氟的17-杂环的糖皮质激素，2005年被美国FDA批准用于临床[4]。多个临床试验结果表明，糠酸莫米松干粉吸入（MF DPI）能明显改善哮喘症状和肺功能，同时治疗哮喘具有耐受性好、全身作用小的特点，但其疗效及安全性一直是临床医师关心的问题。国外对MF DPI治疗哮喘的有效性和安全性的系统评价较少，而国内未见此类研究。本文作者系统检索了国内外相关文献，利用Cochrane系统评价方法，对目前已发表的关于MF DPI的随机对照试验进行Meta分析，以期对MF DPI的临床效果和安全性做出评价。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 纳入标准

1.1.1.1 研究类型 纳入2013年12月以前已经发表的MF DPI治疗哮喘的随机对照试验。

1.1.1.2 研究对象 诊断为哮喘的非住院患者，诊断标准符合GINA2006或BTS／SIGN2003；病情为轻、中度的哮喘患者；年龄限定为12岁以上的青少年和成人。

1.1.1.3 干预措施 治疗组实施MF DPI，对照组为安慰剂；所有纳入研究的受试者治疗至少达4周以上（随机交叉试验在洗脱期前第一阶段的治疗至少达4周以上）。

1.1.1.4 结局指标 （1）主要指标：第一秒用力呼气容积（FEV1）、清晨呼气峰值流速（amPEF）、夜间呼气峰值流速（pmPEF）；（2）次要指标：哮喘症状评分（气喘、呼吸困难等）、沙丁胺醇使用量、不良事件（包括口腔念珠菌感染、咽炎、声嘶等的发生率）。

1.1.2 排除标准 （1）文献试验设计、实施有缺陷；（2）合并有其他肺疾病，如慢性阻塞性肺疾病等；（3）同时使用其他抗炎药，如白三烯调节剂等；（4）原始研究中的统计处理数据，本研究无法转化和应用者；（5）重复发表的文献和无法获得全文者。

1.2 方法

1.2.1 文献检索 采用Cochrane系统评价方法，计算机检索PubMed、EMBASE、CINAHL、CBM、CNKI等数据库，文献语种限定为英文和中文。中文检索词：哮喘、支气管哮喘、糠酸莫米松、随机对照试验。英文检索词：asthma、mometasone、asmanex、randomized controlled trial。检索时间从建库至2013年12月。

1.2.2 文献的筛选、评价和资料提取 对检索收集到的文献，分别由2名评价者独立阅读题目和摘要进行初筛，排除明显不符合纳入标准的文献。同一研究在多处发表时，只采用其中数据最完整的一篇。2位评价者交叉核对纳入的文献，如有分歧，通过讨论或与第3研究者确定其是否纳入。按照Cochrane系统评价员手册5.0.2推荐的偏倚风险评估工具对纳入的研究进行偏倚风险评估[5]。根据讨论制定本研究专门的资料提取表，由2名评价者独立提取患者一般情况、干预措施、疗效判定指标、研究结果等资料，并进行交叉核对。

1.3 统计学处理 本研究纳入试验的疗效和安全性观察指标，使用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0.2软件进行统计学分析。二分类变量采用相对危险度、OR描述；数值变量采用均数差（MD）描述，各效应量均以95%CI表示。检验水准为α＝0.05的，若P≤0.05时，可认为合并效应量差异有统计学意义。当研究间出现显著的异质性时，可采取敏感性分析或使用随机效应模型，反之则采用固定效应模型。

2 结果

2.1 资料收集情况和质量评价 根据检索策略，初检出相关文献771篇，排除不同数据库中重复文献213篇，阅读文献题目、摘要，排除研究目的不符合的文献526篇，综述12篇，初筛选得20篇随机对照试验研究，进一步仔细阅读全文后，11篇文献不符合纳入标准而被排除，最终纳入9篇英文随机对照试验研究[6-14]。9个研究均采用前瞻性试验设计，平行组对照；共纳入合格受试对象1 795名，平均年龄最低为28.6岁，最高为42.0岁，年龄分布范围为12～82岁。9个研究均有明确的纳入和排除标准，而且纳入排除标准基本相似，受试对象均为轻中度哮喘患者。2个研究[13-14]未具体描述随机序列的产生，故存在选择性偏倚的中度可能性；所纳入9个研究的隐蔽分组情况均不清楚，存在选择性偏倚的中度可能性；3个研究[9，10，13]只提到双盲，但没有具体进行描述，存在实施偏倚和测量偏倚的中度可能性；5个研究[8，10，12-14]的失访或退出大于20%，虽然在分析结果时均采用意向性分析，但仍存在不完整资料偏倚的高度可能性。9个研究的基线人口学特征和疾病特征均相似，差异无统计学意义，但无法判断利益相关，故存在其他偏倚中度可能性。

图1 MF DPI与安慰剂对FEV1变化值的影响的比较

图2 MF DPI与安慰剂对amPEF变化值的影响的比较

2.2 疗效及安全性评价

2.2.1 MF DPI对FEV1变化值的影响 5个研究[6-10]（n＝733）显示MF DPI 200mcg／d与安慰剂比较，结果提示MF DPI 200mcg／d治疗组改善FEV1优于安慰剂组（MD＝0.24，95%CI：0.17～0.30，P＜0.000 01）。5个研究[7-11]（n＝693）显示MF DPI 400mcg／d与安慰剂比较，结果提示MF DPI 400 mcg／d治疗组改善FEV1优于安慰剂组（MD＝0.32，95%CI：0.25～0.39，P＜0.000 01）。4个研究[7-10]（n＝526）显示MF DPI 200mcg／d与MF DPI 400mcg／d比较，提示MF DPI 400 mcg／d治疗组改善FEV1优于MF DPI 200mcg／d组（MD＝-0.10，95%CI：-0.18～-0.03），P＝0.008）。见图1。

2.2.2 MF DPI对amPEF变化值的影响 4个研究[6-8，10]（n＝575）显示MF DPI 200mcg／d与安慰剂比较，各研究间有统计学异质性（P＝0.02，I2＝70%），分析原始研究未发现其临床异质性和方法学异质性，采用随机效应模型合并效应量，Meta分析结果显示MF DPI 200mcg／d治疗组改善amPEF优于安慰剂组，差异有统计学意义（MD＝25.25，95%CI：8.18～42.32，P＝0.004）。4个研究[7-8，10-11]（n＝531）显示MF DPI 400mcg／d与安慰剂比较，结果提示MF DPI 400mcg／d治疗组改善amPEF优于安慰剂组（MD＝36.44，95%CI：23.82～49.05，P＜0.000 01）。3个研究[7-8，10]（n＝378）显示MF DPI 200mcg／d与MF DPI 400mcg／d比较，结果提示MF DPI 400 mcg／d治疗组改善amPEF不优于MF DPI 200mcg／d组（MD＝-13.15，95%CI：-26.81～0.50，P＝0.06）。见图2。

2.2.3 MF DPI对pmPEF变化值的影响 1个研究[6]表明MF DPI 200mcg／d改善pmPEF优于安慰剂组（MD＝16.00，95%CI：2.10～29.90，P＝0.02）。1个研究[11]表明MF DPI 400mcg／d改善pmPEF优于安慰剂组（MD＝28.50，95%CI：14.11～42.89，P＝0.02）。

2.2.4 MF DPI对哮喘症状评分变化的影响 2个研究[6，8]表明MF DPI 200mcg／d对清晨喘鸣症状减少不优于安慰剂组（MD＝-0.24，95%CI：-1.03～0.55，P＝0.55）。2个研究[8，11]表明MF DPI 400mcg／d对清晨喘鸣症状减少优于安慰剂组（MD＝-0.32，95%CI：-0.54～-0.09，P＝0.005）。1个研究[8]显示MF DPI 400mcg／d治疗组对清晨喘鸣症状减少不优于MF DPI 200mcg／d组（MD＝0.11，95%CI：-0.11～0.33，P＝0.33）。2个研究[6，8]表明MF DPI 200 mcg／d对清晨呼吸困难症状减少优于安慰剂组（MD＝-0.25，95%CI：-0.40～-0.09，P＝0.002）。2个研究[8，11]表明MF DPI 400mcg／d对清晨呼吸困难症状减少优于安慰剂组（MD＝-0.38，95%CI：-0.53～-0.23，P＜0.000 01）。1个研究[8]显示MF DPI 400mcg／d治疗组对清晨呼吸困难症状减少不优于MF DPI 200mcg／d组（MD＝0.03，95%CI：-0.22～0.28，P＝0.81）。

2.2.5 MF DPI对减少患者沙丁胺醇用量的影响 2个研究[6，8]表明MF DPI 200mcg／d对减少患者沙丁胺醇用量优于安慰剂组（MD＝-0.71，95%CI：-1.20～-0.22，P＝0.005）。2个研究[8，11]表明MF DPI 400mcg／d对减少患者沙丁胺醇用量优于安慰剂组（MD＝-2.09，95%CI：-2.73～-1.45，P＜0.000 01）。1个研究[8]显示MF DPI 400mcg／d治疗组对减少患者沙丁胺醇用量不优于MF DPI 200mcg／d组（MD＝-0.24，95%CI：-1.32～0.84，P＝0.06）。

2.2.6 不良反应 所有研究均对不良事件的发生情况进行了描述，除1个研究[10]外均对口腔念珠菌感染的发生情况进行了描述，有7个研究[6-9，12-14]描述咽炎发生情况，5个研究[6，8-9，12，14]描述声嘶发生情况，除2个研究[11，14]外均对头痛发生情况进行了描述。5个研究[6-7，9，12-13]表明MF DPI 200mcg／d组发生不良事件与安慰剂组比较差异无统计学意义（OR＝1.27，95%CI：0.92～1.75，P＝0.14）。6个研究[7，9，11-14]表明MF DPI 400mcg／d组发生不良事件高于安慰剂组（OR＝1.48，95%CI：1.10～2.00，P＝0.010）。4个研究[7，9，12-13]表明MF DPI 400mcg／d组发生不良事件与MF DPI 200mcg／d组比较差异无统计学意义（OR＝0.83，95%CI：0.57～1.19，P＝0.30）。

3 讨论

3.1 纳入研究的方法学质量 9个纳入研究均为随机对照试验，7篇文献描述了具体的随机方法，9篇文献均未描述具体的隐蔽分组情况，有3个研究只提到双盲，但没有具体进行描述，因此纳入研究存在选择性、实施性及测量性的中度偏倚可能。5个研究的失访或退出大于20%，4个研究的失访或退出为10%～20%，存在不完整资料偏倚的中度或高度可能性。另外，一些研究仅报告了均数或中位数、无标准差或标准误，不能纳入Meta分析。所纳入的9个研究均有明确的纳入标准和排除标准，各研究都对干预前年龄、性别、病情程度等因素进行了基线一致性分析，使干预组与对照组具有可比性。

3.2 MF DPI的疗效和安全性分析

3.2.1 MF DPI对改善哮喘患者呼吸功能的影响 对改善FEV1、amPEF、pmPEF 等 呼吸功能指标中，MF DPI 200 mcg／d和MF DPI 400mcg／d均显著优于安慰剂，表明在轻中度持续哮喘患者改善呼吸功能方面，MF DPI 200mcg／d和400mcg／d是较为合理的选择。

3.2.2 MF DPI对改善哮喘患者症状评分和减少沙丁胺醇用量的影响 对于减少患者清晨呼吸困难症状和减少沙丁胺醇用量MF DPI 200mcg／d优于安慰剂，而减少患者清晨喘鸣MF DPI 200mcg／d并不优于安慰剂；对于减少患者清晨喘鸣、呼吸困难和减少沙丁胺醇用量MF DPI 400mcg／d优于安慰剂；减少患者清晨喘鸣、呼吸困难和减少沙丁胺醇用量MF DPI 400mcg／d并不优于MF DPI 200mcg／d。考虑到患者均为轻中度持续哮喘患者，在治疗前后的哮喘症状评分差值较小，未出现明显有意义结果，故不能否定MF DPI在治疗中对患者症状的改善，要慎重看待合并结果，有待进一步研究证实。

3.2.3 MF DPI的安全性分析 对于不良事件的发生情况，所有研究均进行了描述，MF DPI 200mcg／d、MF DPI 400 mcg／d和安慰剂比较差异无统计学意义（P＞0.05），提示治疗组不良事件的发生率并不高于安慰剂组。对于口腔念珠菌感染，MF DPI 200mcg／d和MF DPI 400mcg／d发生率高于安慰剂组，但两个治疗组间发生率相似；声嘶、咽炎、头痛的发生率并不高于安慰剂组，表明MF DPI治疗轻中度持续哮喘安全性较高。

MF DPI治疗轻中度持续哮喘疗效肯定，Meta分析结果显示可明显改善患者的呼吸功能和减少沙丁胺醇用量，同时发生不良反应较少，安全性较高。由于本研究纳入的随机对照试验样本量较小，所用资料均为已发表的文献，缺乏灰色文献的证据，对结论的论证强度有一定的限制，同时仅评价了MF与安慰剂比较，未涉及MF DPI与其他ICS比较的情况。因此，进一步的研究要从扩大样本量验证其有效性与安全性，以期获得最佳证据。

[1] Masoli M，Fabian D，Holt S，et al.The global burden of asthma：executive summary of the GINA Dissemination Committee report[J].Allergy，2004，59（5）：469-478.

[2] Bateman ED，Hurd SS，Barnes PJ，et al.Global strategy for asthma management and prevention：GINA executive summary[J].Eur Respir J，2008，31（1）：143-178.

[3] Bateman ED1，Hurd SS，Barnes PJ，et al.Global strategy for asthma management and prevention：GINA executive summary[J].Eur Respir J，2008，31（1）：143-178.

[4] Schering-Plough Asmanex Twisthaler 200and 400mcg（mometasone furoate inhalation powder），UK prescribing information[EB／OL].http：／／emc.medicines.org.uk／emc／industry／default.asp？page＝displaydoc.asp＆documentid＝11551（accessed July 2008）.

[5] Higgins JPT，Green S.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.0.2（up-dated September 2009）[Z].The Cochrane Collaboration，2009.

[6] Bensch GW，Prenner B，Berkowitz R，et al.Once-daily evening administration of mometasone furoate in asthma treatment initiation[J].Ann Allergy Asthma Immunol，2006，96（4）：533-540.

[7] Kemp JP，Berkowitz RB，Miller SD，et al.Mometasone furoate administered once daily is as effective as twice-daily administration for treatment of mild-to-moderate persistent asthma[J].J Allergy Clin Immunol，2000，106（3）：485-492.

[8] Nathan RA，Nayak AS，Graft DF，et al.Mometasone furoate：efficacy and safety in moderate asthma compared with beclomethasone dipropionate[J].Ann Allergy Asthma Immunol，2001，86（2）：203-210.

[9] Nayak AS，Banov C，Corren J，et al.Once-daily mometasone furoate dry powder inhaler in the treatment of patients with persistent asthma[J].Ann Allergy Asthma Immunol，2000，84（4）：417-424.

[10] Noonan M，Karpel JP，Bensch GW，et al.Comparison of once-daily to twice-daily treatment with mometasone furoate dry powder inhaler[J].Ann Allergy Ashma Immunol，2001，86（1）：36-43.

[11] Corren J，Berkowitz R，Murray JJ，et al.Comparison of once-daily mometasone furoate versus once-daily budesonide in patients with moderate persistent asthma[J].Int J Clin Pract，2003，57（7）：567-572.

[12] Bernstein DI，Berkowitz RB，Chervinsky P，et al.Doseranging study of a new steroid for asthma：mometasone furoate dry powder inhaler[J].Respir Med，1999，93（9）：603-612.

[13] D′urzo A，Karpel JP，Busse WW，et al.Efficacy and safety of mometasone furoate administered once-daily in the evening in patients with persistent asthma dependent on inhaled corticosteroids[J].Curr Med Res Opin，2005，21（8）：1281-1289.

[14] Karpel JP，Busse WW，Noonan MJ，et al.Effects of mometasone furoate given once daily in the evening on lung function and symptom control in persistent asthma[J].Ann Pharmacother，2005，39（12）：1977-1983.