Leep刀术后联合干扰素α-2b和胸腺五肽治疗女性复发性生殖器尖锐湿疣的临床研究

韩淑琴 李晓兵 薛玉梅 刘俊霞 耿英桥

Leep刀术后联合干扰素α-2b和胸腺五肽治疗女性复发性生殖器尖锐湿疣的临床研究

韩淑琴 李晓兵 薛玉梅 刘俊霞 耿英桥

目的 探讨低温超高频电波刀(Leep刀)联合重组人干扰素α-2b阴道泡腾胶囊及胸腺五肽对女性复发性生殖器尖锐湿疣(CA)的临床疗效。方法 将96例复发性女性生殖器CA患者随机分为对照组和治疗组，均使用Leep刀祛除疣体后分别给予干扰素α-2b阴道泡腾胶囊及干扰素α-2b阴道泡腾胶囊联合胸腺五肽的治疗。连续随访12个月，观察并比较2组患者治疗效果、复发情况及不良反应。结果 治疗组患者的治愈率和总有效率均高于对照组，2组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗组总复发率明显低于对照组(6.25%，18.75%)、平均复发时间明显长于对照组［(241.0±89.0)d，(135.6±77.5)d］，差异有统计学意义(P＜0.05)。2组患者不良反应均轻微，可以耐受。结论 CA患者经该三联方案联合治疗，能够明显降低复发率，延长复发时间，很好地促进患者尖锐湿疣的痊愈，且无增加不良反应的发生，具有良好的临床效果。

低温超高频电波刀;干扰素α-2b;胸腺五肽;尖锐湿疣

尖锐湿疣(CA)主要是由低危型人乳头瘤病毒6、11等亚型［1］引起的一种常见性传播疾病。目前治疗CA有物理、药物、免疫等多种方法，但缺乏既能清除疣体又能防止疣体复发的特效药物或特效治疗方案，亚临床感染和潜伏感染的存在及细胞免疫功能的异常使得CA的复发率很高，严重影响患者的生活质量［2］。对于复发患者进一步如何治疗是近年研究的热点，为了探讨一种安全、有效、减少再复发为前提的联合治疗方案，本组研究观察了在使用Leep刀清除疣体的基础上，给予胸腺五肽注射液及干扰素α-2b阴道泡腾胶囊治疗女性复发性生殖器CA的临床疗效，获得了较为满意的效果，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2012年1月至2014年8月，选择我院复发性女性生殖器CA患者96例，年龄19～59岁，平均年龄34.2岁;均已婚或有性生活史，病史为3个月～1年不等，所有患者均曾接受过治疗，均于治疗0.5～3个月后复发，复发次数多为2次及以上，多者达6次。CA病变分布于阴道口、外阴、大小阴唇共64例，占66.7%;阴道及宫颈32例，占33.3%。外阴有局部瘙痒6例、阴道有分泌物伴恶臭11例，其余无自觉症状。皮损形态多为乳头状、丘疹状、菜花状等，直径0.3～5 cm，以1～2 cm多见。采用数字表法将患者随机分为治疗组和对照组，每组48例，2组患者年龄、湿疣数目、皮损大小、复发部位、病程等方面差异无统计学意义(P＞0.05)。所有患者观察前至少1年内未使用免疫抑制剂、免疫增强剂及免疫调节剂治疗，且能全程完成转归随访，均无肝肾功能及凝血功能异常、无心血管系统疾患，均无治疗禁忌证。

1.2 方法

1.2.1 ①Leep刀及药物:Leep刀亦称超高频电波刀，美国WALLACH公司生产，频率3.8 MHz，输出功率30～40 W。胸腺五肽注射液(商品名:通达)，规格1 ml∶1 mg，北京世桥生物制药有限公司生产。重组人干扰素α-2b阴道泡腾胶囊(商品名:辛复宁)，规格80万U/粒，上海华新生物高技术有限公司生产。②治疗方法:2组患者均在Leep刀祛除疣体的基础上给予重组人干扰素α-2b阴道泡腾胶囊阴道外放进行治疗，于Leep刀手术24 h后开始使用重组人干扰素α-2b阴道泡腾胶囊，每晚1粒，临睡前将胶囊置入阴道后穹窿，10 d 1个疗程，共使用3个疗程。治疗组在此治疗基础上术后当天加用胸腺五肽注射液1 mg肌内注射，1 次/d，疗程30 d。

1.2.2 Leep刀去除疣体:手术时间选择月经干净后3～7 d或绝经后任何时候进行。患者取膀胱截石位，对外阴、阴道、宫颈进行常规消毒。行醋酸白试验确定手术范围，并以2%利多卡因5 ml局部浸润麻醉，先治疗宫颈、阴道内，再依次治疗阴道口、外阴处病变，用Leep刀从疣体周围向中心连续烧灼，烧灼深度为皮损下0.5 cm左右，但以见到正常组织为止，边缘范围扩大到正常皮肤2～3 mm，若术中出血多可用电凝止血。术后口服抗生素3 d。2组患者均在Leep刀术后第1个月内每周复诊1次，随后每月复诊1次，连续随访12个月观察皮损复发情况及2组用药后的不良反应发生情况。随访期间出现的复发病例，均给予Leep刀、重组人干扰素α-2b阴道泡腾胶囊及胸腺五肽的三联方案治疗。用药期间禁性生活，经期停用干扰素阴道泡腾胶囊。

1.3 疗效判断标准［3］(1)痊愈为临床症状及局部病灶完全消失，皮肤、黏膜颜色形态恢复正常，术后1年无新发病灶，5%醋酸白试验阴性;(2)显效为皮损全部消失，但7个月～1年内出现复发;(3)好转为皮损全部消失，但4～6个月内出现复发;(4)无效为皮损全部消失，但3个月内出现复发。总有效率以痊愈+显效计算。

1.4 统计学分析 应用SPSS 13.0统计软件，计量资料以±s，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 治疗组48例，治愈率93.75%，总有效率97.92%;对照组48例，治愈率81.25%，总有效率85.41%。治疗组治愈率和总有效率均明显高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 2组患者疗效比较 n=48，例

2.2 2组患者总复发率比较 治疗组3个月、4～6个月的复发例数均少于对照组，且总复发率明显低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05);2组复发时间比较，治疗组复发病例的平均复发时间明显长于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。对于所有复发病例均通过三联疗法再次治疗，随访12个月无复发。见表2。

表2 2组复发率比较 n=48，例

2.3 2组复发时间比较 治疗组12个月的随访中共出现复发3例，其中复发于第7～12月2例。复发部位为阴道1例、外阴2例，均为原部位复发。复发时间分别为手术后第 152、241、330天，平均复发时间(241±89)d。对照组12个月的随访中，共复发9例。外阴复发4例，其中2例为原部位复发，2例为皮损外复发。阴道复发2例、宫颈复发3例，均为原部位复发。复发时间48～268 d，平均复发时间(135.6±77.5)d。2组复发时间比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 2组复发时间比较n=48，d，±s

表3 2组复发时间比较n=48，d，±s

组别 时间治疗组241.0±89.0对照组 135.6±77.5 t值5.65 P值0.00

2.4 不良反应情况 2组患者在Leep刀治疗后局部有轻度的水肿及少量渗出，均于3～4 d后减轻及消退，所有患者手术后无瘢痕形成，无出血、感染等并发症。治疗组患者有2例、对照组有3例在使用重组人干扰素α-2b阴道泡腾胶囊初出现轻微腰腹酸痛、小腹坠胀感，几日后不适感自行消失，未中断治疗。治疗组在注射胸腺五肽过程中出现轻度的恶心反应1例，无呕吐，后自行消失，出现发热1例，伴有乏力，体温37～38.1℃，嘱患者多饮水，体温2 d后恢复正常。2组患者肝肾功能及血常规检查均无异常改变。

3 讨论

CA是由人类乳头瘤病毒(HPV)引起的以局部上皮增生、增厚、角化形成疣体为特征的一种增生性疾病，主要通过性接触传染。在CA的治疗中，复发率高是一个亟待解决的问题。减少CA复发，核心是最大程度的减少HPV亚临床感染和潜伏感染的病灶，这与HPV感染亚型和模式，以及机体的细胞免疫功能密切相关［4］。研究认为CA患者体内及局部皮肤黏膜存在不同程度的细胞免疫受抑制的现象［5］，尤其是复发的CA患者其T淋巴细胞亚群免疫功能显著异常［6］，尹光文等［7］研究表明复发CA患者外周血CD4+细胞百分比及CD4+/CD8+细胞比值较未复发组低，CD8+细胞百分比较未复发组高，机体T淋巴细胞免疫功能处于失衡状态(Th2占优)，不能有效清除HPV，因此增强机体的细胞免疫功能则是消灭潜伏感染减少复发的关键，这对于复发性CA患者的治疗尤为重要。所以，在治疗复发性女性生殖器CA时，除了去除疣体，如何最佳发挥药物调节机体免疫功能及抗病毒作用的优势，就成为目前防治复发性CA的重点。本课题组前期研究表明Leep刀联合干扰素α-2b阴道泡腾胶囊对宫颈高危型HPV感染的清除率较单用Leep刀祛除疣体显著提高，能明显降低HPV的再感染及疾病的复发率［8］。现在我们采用三药联合方法，在前二联基础上加用了胸腺五肽注射液，旨在通过发挥干扰素与胸腺五肽的协同作用，对于复发性CA患者，进一步提高HPV清除率，降低其再复发率。

Leep刀是目前治疗CA的常用方法［9］，与以往的物理方法比具有诸多优点，其病灶清除彻底，疼痛小，留下瘢痕的机会小，出血和感染并发症少。手术时间短，操作简单，多种刀头适合不同大小、形态、部位及深度的病灶处理，尤其对于皮损直径大于2 cm的巨大CA更具有优势［10］，其不产生切割炭化，不影响病理组织送检。但Leep刀只能清除肉眼可见的疣体，对肉眼不见的潜伏期及亚临床病灶则无法治疗［11］。

重组人干扰素α-2b阴道泡腾胶囊是一种新型人重组干扰素α-2b为主要成分的阴道泡腾胶囊，经阴道给药，可通过阴道上皮黏膜吸收，通过抑制病毒核酸的复制和转录，直接在局部发挥抗病毒作用，提高HPV的清除率，还可以减轻Leep术后局部组织水肿、渗出，促进手术创面愈合，弥补了单纯Leep治疗的不足［12］。机体的细胞免疫在抑制病毒复制的作用中起主要调节作用，有研究表明CA复发患者局部病灶内的自然杀伤细胞活性降低，郎格汉斯细胞数量明显减少，使表皮细胞内HPV抗原的提呈作用减弱，导致CA复发率大大增加［13］，而干扰素α-2b具有多重免疫调节作用，阴道局部给药可直接增强病灶内巨噬细胞的吞噬作用、增强自然杀伤细胞的功能以及促进机体的免疫监视功能。因此，外用α-2b干扰素通过发挥其抗病毒及调节免疫的双重作用，以达到消灭局部残存病毒，改善局部细胞免疫功能，治疗亚临床感染及隐性感染的目的。有研究表明胸腺五肽与干扰素α-2b合用，对于改善患者免疫机能具有协同作用［14］。反复复发的CA患者，其外周血液中抑制T淋巴细胞数增多，α-干扰素及白介素-2产生减少，自然杀伤细胞功能低下［15］。胸腺五肽为免疫双向调节药，具有调节T淋巴细胞的比例和功能，诱生多种淋巴因子(α、γ-干扰素及 IL-2、IL-3)的分泌，从而增强CA患者的细胞免疫功能［16］，本研究通过肌内注射给予胸腺五肽以期改善复发性CA患者的全身免疫状态。胸腺五肽的半衰期很短(30 s)，但通过第二信使作用能引起较长时间的免疫调节效果，停药后数月还能发挥抑制病毒复制的作用［17］。由此可见这两种药物的联合对改善CA患者全身及局部的细胞免疫功能、清除病毒、预防CA的复发方面有重要意义。

本次研究结果显示，治疗组患者的治愈率、总有效率明显高于对照组，总复发率明显低于对照组，并且显著延长复发时间，减少复发次数，2组比较差异有统计学意义(P ＜0.05)，提示Leep刀联合干扰素α-2b阴道泡腾胶囊及胸腺五肽三联疗法的疗效明显优于Leep刀联合干扰素α-2b阴道泡腾胶囊的二联疗法，表明了胸腺五肽和干扰素有协同增强细胞免疫功能和抗病毒作用，三联疗法通过祛除疣体及药物联合调节阴道局部及全身的免疫状态，清除潜伏病毒，达到了标本兼治，明显提高了复发性CA的治愈率，且无明显药物不良反应增加，不失为治疗复发性CA的有效方法，值得临床应用推广。

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R 752.53

A

1002-7386(2015)23-3564-03

10．3969/j．issn．1002-7386．2015．23．014

项目来源:石家庄市科学技术研究与发展支撑计划项目(编号:121461683)

050011 河北省石家庄市第一医院

刘俊霞，050011 河北省石家庄市第一医院;E-mail:381887302@qq.com

2015-04-10)