红细胞分布宽度和脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块稳定性的关系

宋芷珩，范凌霄

颅外颈动脉粥样硬化是引起脑梗死的重要危险因素［1］，颈动脉管腔狭窄或闭塞、动脉内膜溃疡形成粥样斑块的变化发展、内膜解离或撕裂、斑块内出血等病理改变，均可使脑梗死的发生率明显增加［2］。红细胞分布宽度(red cell distribution width，RDW)是反映血液中红细胞体积异质性的一个定量指标，以往临床主要用于贫血的诊断和鉴别诊断。国外文献报道，RDW 升高与心力衰竭、稳定性冠心病、陈旧性心肌梗死、急性冠脉综合征及正常人群心脑血管不良事件的发生及预后明显相关，而且高水平的RDW 与脑卒中风险明显相关［3～5］。RDW 与颈动脉粥样硬化斑块之间的关系目前研究较少。本研究旨在探讨RDW 与脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块稳定性的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象 (1)脑梗死组:连续入选2012年10 月-2014 年7 月就诊于中国医科大学附属盛京医院神经内科、首次发病的急性脑梗死伴颈动脉粥样硬化斑块患者147 例，男97 例，女50 例，年龄45～82 岁，平均(65.3 ± 10.2)岁。病程均小于72 h。根据颈动脉彩色超声结果分为稳定斑块组56 例和不稳定斑块组91 例。其中原发性高血压92例，冠心病13 例，糖尿病39 例。所有患者均符合第四届全国脑血管病学术会议制定的诊断标准，并经头部CT 和(或)MRI 证实。原发性高血压诊断标准:有明确的高血压病史，正在接受药物治疗，或非同日重复测量收缩压≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒张压≥90 mmHg，对于难治性高血压(服用包括利尿剂在内的3 种足够剂量的降压药物，血压仍未达标者)，根据病史、体检及进一步专科检查，排除肾实质性、内分泌性、肾血管性高血压和睡眠呼吸暂停综合征等继发性高血压。冠心病诊断标准:既往有陈旧性心肌梗死或经过冠状动脉血管造影术确诊或根据典型临床症状、心电图改变确诊的冠心病患者。糖尿病诊断标准:根据美国糖尿病协会诊断标准:空腹血糖≥7.0 mmol/L，或葡萄糖耐量试验2 h≥11.1 mmol/L 及正在服用降糖药物治疗。排除标准:(1)心源性脑栓塞或其他原因的脑栓塞;(2)复发的缺血性脑卒中;(3)瘤性脑卒中。排除肿瘤、慢性阻塞性肺部疾病、心力衰竭、心房颤动、贫血(血红蛋白:男性＜120 g/L，女性＜110 g/L);恶性肿瘤、放疗、化疗及器官移植;近期有胃肠道出血史;入院3 个月内有任何大型外科手术者;近期有输血史;血液系统疾病及结缔组织病;严重肝功能不全;严重肾功能不全需要血液透析者;近1 个月有严重感染者;有其他外周动脉粥样硬化者。(2)正常对照组:同期本院健康体检者51 例，男30 例，女21 例，年龄45～75 岁，平均(62.3 ±9.5)岁，既往无脑血管病病史，头部MRI 及颈动脉超声均未见异常。

1.2 方 法

1.2.1 颈动脉超声检查 脑梗死患者入院后行颈动脉超声检查。应用飞利浦公司Sonos-4500 型彩色多普勒超声诊断仪，检测颈动脉内膜-中膜厚度(IMT)及斑块性状，探头频率为7～12 MHz。受检者在接受动脉超声之前，平卧休息20～30 min，接受检查过程中，取仰卧位，头偏向检查的对侧。由超生科医师专业操作，从颈总动脉起始处至颈内动脉入颅显示不清为止，纵向和横向超声扫描。常规测量双侧颈总动脉离分叉1 cm 及2 cm 处;颈总动脉分叉部、颈外动脉离分叉1 cm 处或更远;颈内动脉离分叉1 cm 处或更远。测量及判定标准:IMT ≥1.2 mm并有局部性向管腔隆起为动脉粥样硬化斑块形成。根据斑块的回声将斑块分为:软斑、溃疡斑、扁平斑和硬斑。软斑和溃疡斑为不稳定斑块，扁平斑和硬斑为稳定斑块。同时存在稳定斑块及不稳定斑块归为不稳定斑块。

1.2.2 所有患者采用Philips Intera Achieva 1.5T 磁共振仪行头部MRI+MRA 检查。

1.2.3 所有受检者均在禁食12 h 后于次晨抽取外周静脉血，检测血常规(红细胞分布宽度)、血生化:总胆固醇、低密度胆固醇、高密度胆固醇、甘油三酯、血糖、糖化血红蛋白、纤维蛋白原(Fib)、高敏C 反应蛋白(CRP)等。

1.3 统计学方法 应用SPSS 17.0 统计学分析软件进行处理，计量资料以均数±标准差()表示，正态分布计量资料采用独立样本t 检验，计数资料采用χ2检验，Logistic 回归分析相关危险因素对斑块稳定性的影响，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 与对照组相比，脑梗死组RDW、hs-CRP、TC、LDL-C 明显增高，具有显著性差异(P ＜0.05)。脑梗死组有高血压者(62.5%)与对照组(29.4%)、有糖尿病者(26.5%)与对照组(7.8%)、有冠心病者(8.8%)与对照组(0)、有吸烟者(42.9%)与对照组(11.8%)比较，明显增多，具有显著性差异(P ＜0.01)。两组年龄、性别、HbA1c、TG、HDL-C、白细胞、红细胞平均体积等比较，无显著性差异(见表1)。

2.2 颈动脉斑块不同性质间各组血液中RDW水平比较 脑梗死患者稳定斑块组、不稳定斑块组和对照组血液中RDW 分别为(12.95 ± 0.14)、(13.22 ±0.21)%、(12.65 ±0.11)%。稳定斑块组、不稳定斑块组与对照组相比RDW 含量明显升高，具有显著性差异(P ＜0.05);不稳定斑块组RDW 水平明显高于稳定斑块组，具有显著性差异(P ＜0.05)(见表2)。

2.3 颈动脉粥样硬化斑块与RDW 的Logistic回归分析 RDW 为颈动脉不稳定斑块的危险因素(OR=1.649，95%CI:0.997～2.727，P ＜0.05)，调整性别、年龄因素后，RDW 仍为颈动脉稳定斑块的危险因素。

表1 脑梗死组与对照组一般临床资料比较

表2 稳定斑块组与不稳定斑块组、对照组一般临床资料比较

3 讨论

红细胞分布宽度反映的是RBC 体积的离散程度，升高表示其大小不一及差异性增大。动脉粥样硬化的发病过程被认为是慢性炎症过程，这一病理过程在冠心病和急性动脉硬化性脑梗死的发病机制中发挥重要作用［6］。冠心病及动脉硬化性脑梗死患者有明显的RDW 升高。在粥样斑块形成、进展和最终破裂的过程中均有炎性反应介质参与，贯穿于动脉粥样硬化起始、病变进展及斑块破裂、血栓形成的全过程。在斑块炎症的演进中，有多种蛋白、细胞因子和黏附分子的参与并同时大量释放入血液循环中，成为血浆炎症标志物。众所周知，炎性标记物的升高如C 反应蛋白、白细胞介素-6 均与脑卒中的病变范围和严重程度有关［7］。一些研究认为RDW 与这些标志物如N 末端钠尿肽前体和C 反应蛋白也有一定相关性，是机体炎症水平的一个标志，在动脉粥样硬化的整个过程中，从最初的白细胞迁移到最终的斑块破裂扮演着重要的角色［8，9］。本研究结果显示，脑梗死组RDW、hs-CRP 均明显升高。说明炎症反应在RDW 升高的机制中起一定作用，由于炎症细胞因子使骨髓红系干细胞对促红细胞生成素刺激不敏感，阻止其抗细胞凋亡和促进成熟的作用。炎症细胞因子抑制了红细胞的成熟、导致不成熟的红细胞进入循环，使红细胞大小异质性增加进而使RDW升高［10］。除了炎症外，氧化应激对RDW 升高起到了重要作用。有研究［11］认为，RDW 增加可能反映了体内肾素-血管紧张素系统和交感神经系统的激活。Fukuta 等［8］的研究表明，许多缩血管神经激素包括血管紧张素Ⅱ和去甲肾上腺素可以直接增强脑钠肽(BNP)分泌，并且可以通过促进RBC 生成素合成刺激RBC 生成，神经激素激活可能是RDW 与不良临床事件相关的一个中间机制。

脑血管病是世界上发病率与病死率最高的三大疾病之一。缺血性脑卒中的病理基础是颅内脑动脉粥样硬化和颅外颈动脉粥样硬化所致的颈动脉狭窄、闭塞以及斑块脱落而形成［6］。颈动脉斑块是脑血管病发病的重要危险因素，其中斑块的性质与脑梗死的发生更是密切相关［12］。有学者认为，不稳定斑块是引起脑梗死等严重神经系统损害的危险因素。斑块不稳定的内因主要是纤维帽厚度、偏心脂质核心大小和坚固性［13］。彩色多普勒超声仍然是现在研究、临床应用的主流。以斑块回声的高低区分斑块的稳定性，低回声或伴有少量强回声的混合回声的斑块多为不稳定斑块，强回声斑块多为稳定斑块。易损斑块表现为低回声，出血斑块呈不均匀回声，钙化斑块有声影。本研究以颈动脉粥样硬化伴斑块形成而导致发病率高的急性脑梗死患者为研究对象，研究结果表明不稳定斑块组血液中RDW 水平明显高于稳定斑块组，具有显著性差异(P ＜0.05)。提示颈动脉斑块的性质与RDW 水平相关，高水平的RDW 预示着颈动脉斑块的不稳定性。Logistic 回归分析显示，随着RDW 数值增加，颈动脉斑块不稳定的风险显著增加。近年来关于RDW 与动脉硬化的研究逐渐增多，Wen［14］研究表明，高血压患者RDW 增高与颈动脉粥样硬化的发生相关。Yang［15］关于156 例年龄在60～85 岁的老年高血压患者研究表明，高血压患者RDW 增高与颈动脉粥样硬化的发生相关。张明华等［16］研究显示，RDW 是Ⅱ型糖尿病患者颈动脉粥样硬化的独立危险因素，在校正传统心血管病危险因素后，差异仍有统计学意义，且RDW 与颈动脉内膜中层厚度之间存在相关性。Kim J［17］研究中，共有847 个患者首次发作脑梗死7 d 内入院治疗参加了这项研究。调查RDW 的水平与预后和各种原因的死亡率为3 个月，以及生存时间为1 y 卒中发作后。多因素Logistic 回归分析显示，高RDW 是预后不良的独立危险因素(调整后OR 为1.222，95%可信区间CI 为1.059～1.409，P=0.006)。因此，血管壁炎症反应在动脉粥样硬化起始、进展和终末阶段即斑块不稳定性和斑块破裂中起关键性作用，RDW 作为炎症细胞的趋化因子与斑块的不稳定性及局部血栓形成具有相关性。本研究的局限性:(1)横断面研究，缺乏长期动态观察;(2)观察例数较少，结果容易出现偏差;(3)未对服用的药物的时间及剂量进行限制，容易出现偏差。

总之，本研究初步观察到RDW 升高是脑梗死的独立危险因素，颈动脉斑块性质和血液中RDW 水平密切相关，高水平的RDW 预示着颈动脉斑块的不稳定性。检测颈动脉斑块性质和RDW 水平，可能对脑梗死风险的预警具有重要意义。

［1］Aki Y，Kumakura H，Kanai H，et al.Prevalence and risk factors for cerebral infarction and carotid artery stenosisin peripheral arterial disease［J］.Atherosclerosis，2012，223:473-477.

［2］Mauriello A，Servadei F，Sangiorgi G，et al.Asyptomatic carotid plaque rupture with unexpected thrombosis over a non-canonical vulnerable lesion［J］.Atherosclerosis，2012，218:356-362.

［3］Nabais S，Losa N，Gaspar A，et al.Association between red blood cell distribution width and outcomes at six months in patients with acute coronary syndromes［J］.Rev Port Cardiol，2009，28:905-924.

［4］Lippi G，Filippozzi L，Montagnana M，et al.Clinical usefulness of measuring red blood cell distribution width on admission in patients with acute coronary syndromes［J］.Clin Chem Lab Med，2009，47:353-357.

［5］Ani C，Ovbiagele B.Elevated red blood cell distribution width predicts mortality in persons with known stroke［J］.J Neurol Sci，2009，277:103-108.

［6］刘立梅，张晓红，刘江涛.颈动脉粥样硬化斑块与脑梗死的相关性分析［J］.中国老年学杂志，2009，29:2101-2102.

［7］Tanindi A，Sahinarslan A，Elbeg S，et al.Relationship between MMP-1，MMP-9，TIMP-1，IL-6and risk factors，clinical presentation，extent and severity of atherosclerotic coronary artery disease［J］.Open Cardiovasc Med J，2011，5:110-116.

［8］Fukuta H，Ohte N，Mukai S，et al.Elevated plasma levels of B-type natriuretic peptide but not C-reactive protein are associated with higher red cell distribution width in patients with coronary artery disease［J］.Int Heart J，2009，50:301-312.

［9］Jackson CE，Dalzell JR，Bezlyak V，et al.Red cell distribution width has incremental prognostic value to B-type natriuretic peptide in acute heart failure［J］.Eur J Heart Fail，2009，11:1152-1154.

［10］Forhecz Z，Gombos T，Borgulya G，et al.Red cell distribution width in heart failure:prediction of clinical events and relationship with markers of ineffective erythropoiesis，inflammation，renal function，and nutritional state［J］.Am Heart J，2009，158:659-666.

［11］Felker GM，Allen LA，Shaw LK，et al.Red cell distribution width as a novel prognostic marker in heart failure［J］.J Am Coll Cardiol，2007，50:40.

［12］夏 煜，倪秀石.颈动脉粥样硬化与脑梗死相关性的超声研究［J］.国际脑血管病杂志，2006，14:205-209.

［13］杨敏京，毕 齐，冯立群，等.高血压合并颈动脉粥样硬化患者动态血压特征分析［J］.中华老年心脑血管病杂志，2012，14:704-706.

［14］Wen Y.High red blood cell distribution width is closely associated with risk of carotid artery atherosclerosis in patients with hypertension［J］.Exp Chn Cardiol，2010，15:37-40.

［15］Yang W.High red blood cell distribution width is closely associated with risk of carotid artery atherosclerosis in patients with hypertension［J］.Exp Clin Cardiol，2010，15:37-40.

［16］张明华，张 华，王素莉，等.红细胞体积分布宽度与2 型糖尿病患者颈动脉内中膜厚度的关系［J］.中国医药，2011，8:930-932.

［17］Kim J，Kim YD，Song TJ，et al.Red blood cell distribution width is associated with poor clinical outcome in acute cerebral infarction［J］.Thromb Haemost，2012，108(2):349-356