Lp-PLA2 与缺血性脑血管病患者脑动脉狭窄的关系

石艳超，杜大勇，许 航，李元培，孟虹媛，王江川，张东菊

全脑血管造影可清晰地显示颅内外血管狭窄的部位、程度及侧支循环建立情况，是判断脑血管病变的金标准，是临床及时采取有效的治疗措施和判断预后的重要检查手段。动脉粥样硬化是缺血性脑血管病的主要病因，动脉粥样硬化的实质是全身大血管的慢性炎症和免疫反应过程，Lp-PLA2 是一种新型的炎症标志物，其直接影响动脉粥样硬化斑块和血栓的形成［1］，有研究认为Lp-PLA2 比hs-CRP 更具对冠心病的风险预测价值［2］。2005 年，Oei 等［3］进行了一项队列研究首次证明了Lp-PLA2 是缺血性脑卒中新的独立预测指标，但其与缺血性脑血管病脑动脉狭窄的关系至今尚未见报道。我们旨在通过355 例缺血性脑血管病患者全脑血管造影特点和Lp-PLA2 结果进行分析，并探讨二者之间的关系，现总结如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2012 年1 月-2014 年12月在我院神经内科连续住院缺血性脑血管病患者，对其行全脑血管造影检查及血浆Lp-PLA2 测定。入选标准:均符合1996 年全国第四届脑血管病学术会议制定的缺血性脑血管疾病的诊断要点，且均行头部CT 和(或)MRI 检查及详细的神经系统查体。排除标准:有明确栓子来源的脑栓塞;先天发育异常所致的脑梗死;各种凝血机制异常所致的脑梗死;结缔组织疾病所致的脑梗死;接受过脑动脉狭窄支架置入手术;颅内占位、脑实质内出血和蛛网膜下腔出血;昏迷患者;有严重心、肺、肾、肝功能不全者;造影剂过敏者;有严重出血倾向者;有其他脑血管造影禁忌者;患者或家属不同意者;近期有严重感染者;发病前服用影响Lp-PLA2 活性药物者(如降脂药、洋地黄、β 受体阻滞剂等)。Lp-PLA2 测定方法:研究对象于发病72 h内清晨空腹采集肘静脉血3 ml，用ELISA 定量检测试剂盒，操作流程按试剂盒说明书进行。

1.2 造影方法 应用荷兰飞利浦公司生产的FD-20 C 型臂血管造影系统，MarkV Provis 高压注射器，使用非离子型造影剂(欧乃派克300 g/L)。所有患者于术前10 min 行碘过敏试验，阴性者继续手术。采用Seldinger 技术穿刺右侧股动脉，用超滑导丝导引5F 猪尾导管和5F 单弯导管，将导管头端分别置于主动脉弓、左右锁骨下动脉近端、左右颈总动脉，行主动脉弓及全脑血管造影，对可疑病变部位行放大及多角度投照造影。

1.3 血管狭窄程度判定 按照北美症状性颈动脉狭窄试验法(NASCET)计算狭窄率，狭窄率(%)=(正常血管内径-狭窄部位最小内径)/正常血管内径×100%。测量结果分如下4 种:正常(无狭窄);轻度狭窄(狭窄率＜50%);中度狭窄(狭窄率为50%～69%);重度狭窄及闭塞(狭窄率为70%～100%)。参照冠状动脉病变将弥漫性病变归属于以下3 种情况:病变长度≥20 mm;1 支血管多处病变;血管全程或大部分纤细、僵硬或明显迂曲，呈松散弹簧状。

1.4 统计学分析 用SPSS 13.0 统计软件进行统计分析，计量资料采用均数±标准差()表示，先验证是否是正态分布，正态分布时，采用t 检验，计数资料分析采用卡方检验，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料 最终入组病例355 例，Lp-PLA2 升高组(病例组)204 例，Lp-PLA2 正常组(对照组)151 例。两组一般临床资料比较无统计学差异(P ＞0.05)(见表1)。

2.2 两组患者血管病变程度比较 两组血管狭窄程度比较差异有统计学意义(χ2=15.69，P ＜0.05)，中度狭窄病例组(47.55%)高于对照组(32.45%);重度狭窄和闭塞病例组(30.39%)高于对照组(26.49%)(见表2)。

2.3 3 组患者在造影血管病变部位及范围上比较 两组在病变范围、弥漫性病变及侧支代偿情况差异均有统计学意义;虽然两组均以多支血管病变为主，但病例组多支血管病变的发生率高于对照组，且以弥漫性血管病变和无侧支血管代偿为主，而对照组以非弥漫性血管病变和有侧支血管代偿为主(见表3)。

2.4 两组内各组间Lp-PLA2 与脑动脉狭窄程度的比较 对照组内各组间Lp-PLA2 水平无差异(均P ＞0.05);病例组内重度狭窄组患者血浆Lp-PLA2 水平高于中度狭窄组和轻度狭窄组患者血浆Lp-PLA2 水平(均P ＜0.05);中度血管狭窄组患者血浆Lp-PLA2 水平高于轻度血管狭窄组患者血浆Lp-PLA2 浓度(P ＜0.05)(见表4)。

表1 研究对象的一般资料比较

表2 造影血管病变程度(例，%)

表3 两组在血管病变程度部位和范围比较(例，%)

表4 两组Lp-PLA2 与脑动脉狭窄的关系(ng/ml，)

表4 两组Lp-PLA2 与脑动脉狭窄的关系(ng/ml，)

与对照组内相对应狭窄程度组别比较△P ＜0.05;与病例组轻度狭窄组比较* P ＜0.05;与病例组中度狭窄组比较#P ＜0.05

3 讨论

越来越多的证据表明，炎症和氧化应激在动脉粥样硬化的形成过程中起着重要作用。Lp-PLA2 是一种新被发现的炎性标志物，研究表明血液中的Lp-PLA2 来源于造血细胞和以巨噬细胞为主的参与动脉粥样硬化形成过程的炎症细胞，70%～80%的Lp-PLA2 通过载脂蛋白B 的脂蛋白颗粒与低密度脂蛋白结合，Lp-PLA2 能快速并特异性水解氧化型磷脂，如氧化型低密度脂蛋白的丝氨酸sn-2 位点，生成溶血卵磷脂和氧化型游离脂肪酸，两者均具有促炎和促凋亡作用［4］。Lp-PLA2 具有促进细胞增殖、增进淋巴细胞粘附、分化和活化、以及巨噬细胞趋化和活化、影响血管平滑肌细胞收缩、迁移和增殖，破坏血管内皮细胞稳态、改变血小板聚集和凝血途径、诱导巨噬细胞和平滑肌细胞凋亡等，从而启动和促进了动脉粥样硬化斑块的形成。粥样硬化斑块又是Lp-PLA2 产生的场所［5］，由此不断产生级联放大作用，导致血管狭窄的发生。Lp-PLA2 参与粥样硬化斑块形成的起始、发展和稳定性丧失以及破裂的各个阶段。血浆Lp-PLA2 活性与Lp-PLA2 浓度呈正相关。循环中的Lp-PLA2 浓度升高与后来的血管事件的发生是密切相关的。大量的动物、人体和流行病学研究结果都提示血浆Lp-PLA2 浓度或活性与心血管疾病风险呈正相关，它是心血管事件的独立危险因子［6］。Persson 等对大样本队列进行为期14 y 的随访证实，血浆Lp-PLA2 增高是缺血性卒中的独立危险因素［7，8］。Massot A 等人通过研究认为，Lp-PLA2的检测可能对于发现脑大动脉狭窄有非常重要的指导作用［8］。Lp-PLA2 是脑卒中的危险因素，且独立于传统的危险因素［9］。

本研究发现，Lp-PLA2 升高组，脑动脉狭窄程度明显高于Lp-PLA2 正常组，随着Lp-PLA2 浓度的增加，脑动脉狭窄程度不断加重，提示Lp-PLA2 有促进动脉粥样硬化的作用，在一定程度上可反映动脉粥样硬化严重程度。虽然两组均以多支血管病变为主，但病例组多支血管病变的发生率明显高于对照组(74.02% vs 54.97%)，且以弥漫性血管病变(64.71%)和无侧支血管代偿(70.10%)为主，而对照组以非弥漫性血管病变(65.56%)和有侧支血管代偿(69.54%)为主。LP-PLA2 的检测可能对于新发脑血管病的大动脉狭窄有非常重要的指导作用［9］。

脑梗死是一种临床急症，并且具有高致残性、高复发性特点，脑动脉狭窄、闭塞是其主要病理基础，Lp-PLA2 测定具有简单、方便、价廉的特点，通过对Lp-PLA2 检测，对其危险程度进行评价和分层，以便采取更有效根据有针对性的检查及治疗措施，如全脑血管造影、Lp-PLA2 特异性抑制剂等，为脑动脉造影术筛查患者，在一定程度上减轻患者的经济负担，同时提高脑动脉造影结果的阳性率，从而使患者获得更好的预后及预防脑血管病复发。

［1］Devaraj S，Xu DJ，Jialal I.C-reactive protein increases plasminogen activator inhibitor-1 expression and activity in human aortic endothelial cells:implications for the metabolic syndrome and atherothrombosis［J］.Circulation，2003，107(1):398-404.

［2］Anderson JL.Lipoprotein-associated phospholipase A2:an independent predictor of coronary artery disease events in primary and secondary prevention［J］.Am J Cardiol，2008，101(Suppl):23-33.

［3］Oei HHS，Van der Meer IM，Hofman A，el al.Lipoprotein-associated Phospholipase A2 is associated with risk of coronary heart disease and stroke［J］.Circulation，2005，111:570-575.

［4］Rosenson RS，Vracar-Grabar M，Helenowski L.Lipeprotein associated phospholipase A2 inhibition reduces generation of oxidized fatty acids:Lp-LPA2 reduces oxidized fatty acids［J］.Cardiovase Drugs Ther，2008，22(1):55-58.

［5］Khuseyinova N，Koenig W.Predicting the risk of cardiovascular disease［J］.Mol Diagn Ther，2007，11(4):203-217.

［6］Epps KC，Wilensky RL.Lp-PLA2-a novel risk factor for highrisk coronary and carotid artery disease［J］.J Intern Med，2011，269(1):94-106.

［7］Wassertheil-Smoller S，Kooperberg C，McGinn AP，et al.Lipoproteinassociated phospholipase A2，hormone use，and the risk of ischemic stroke in postmenopausal women［J］.Hypertension，2008，51(4):1115-1122.

［8］Persson M，Beglund G，Nelson J，et al.Lp-PLA2 activity and mass are associated with increased incidence of ischemic stroke［J］.Atherosclerosis，2008，200(1):191-198.

［9］Massot A，Pelegri D，Penalba A，et al.Lipoprotein-associated phospholipase A2 testing usefulness among patients with symptomatic intracranial atherosclerotic disease［J］.Atherosclerosis，2011，218(1):181-187.