注射用鼠神经生长因子联合神经康复治疗对孤独症谱系障碍患儿脑电生理变化的影响

陈冬梅 邱久军 杨俊杰 龚建华

深圳市罗湖区妇幼保健院儿童保健科，深圳 518019

2013 年5 月出版的美国精神疾病诊断与统计手册（DSM-5）[1]将原来的儿童孤独症、阿斯伯格综合征、童年瓦解综合征、瑞氏综合征统一为孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）。ASD 是一种日益常见的心理发育障碍性疾病，第二次全国残疾人抽样调查结果显示，我国约有4.1 万0～6 岁的孤独症儿童，占精神残疾儿童的36.9%，给社会和家庭带来了很大的负担。研究显示，脑营养治疗[2-3]和脑物理治疗[4]对ASD 患儿的康复有一定帮助。本研究选取本病区的ASD 患儿作为研究对象，在神经康复治疗前后进行脑干听觉诱发电位（BAEP）和脑电图（EEG）检查，观察其脑功能障碍的变化。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012 年1 月～2014 年5 月在本院治疗的49例ASD 儿童作为研究对象，其中男41 例，女8 例；年龄为1 岁6 个月～10 岁，平均（4.72±2.02）岁。所有患儿都在三甲医院心理专科确诊，符合《国际疾病分类》第10 版（ICD-10）关于儿童孤独症的诊断标准，既往未采取过任何规范的脑营养及脑理疗、神经康复理疗，排除伴有脑先天畸形、脑性瘫痪、重度营养不良、遗传代谢疾病、癫痫、智力低下或其他重症疾病者。

1.2 治疗方法

1.2.1 脑营养药 注射用鼠神经生长因子（厦门北大之路生物工程有限公司，18 μg/支）加入无菌注射用水2 ml肌内注射，18 μg/次。≤3 岁者，隔日注射1 次；≥3 岁者，1 次/d。10～15 次为1 个疗程，每个疗程之间休息10～15 d，共4 个疗程。

1.2.2 神经康复疗法 应用经颅磁刺激（磁场强度为3～17 mT，频率为50 Hz）、脑超声波扫描（部位为额区、双颞区、椎基底动脉区）以及经络导平（穴位为内关、命门、三阴交及大椎）手段进行治疗，1 次/d，20 min/次，参数的设置遵照机器内设置标准，1 个疗程10 次，每个疗程之间休息10～15 d，共4 个疗程。

1.3 观察及评价指标

BEAP 型号为MEB-9200K，由日本光电工业株式会社生产的诱发电位仪进行检查，其中频率为10 Hz，分别在30、45、65、85 db 刺激下记录双耳Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ波的潜伏期以及Ⅰ～Ⅲ峰间期、Ⅲ～Ⅴ峰间期、Ⅰ～Ⅴ峰间期，同时应注意观察是否出现Ⅱ波、Ⅳ波分化异常和分化未引出以及潜伏期及峰间期延长等12 种异常表现情况，临床参考值主要依据潘映辐主编的《临床诱发电位学》[5]。结果由受过专科培训以及有3 年以上工作经验的临床医师进行分析，并于治疗前后各检查1 次，以保证结果的有效性。

EEG 型号为16 导Easy Ⅲ，由美国Cadwell Laboratories公司生产，观察背景节律异常、睡眠期变异纺锤波、脑波频率增宽异常、调节调幅欠佳、尖波棘波以及其他异常等6 类EEG 异常和界限表现，参考值主要依据《临床脑电图学》[6]。结果需由受过专科培训以及有3 年以上工作经验的临床医师进行分析，并于治疗前后各检查1 次，以保证结果的有效性。

1.4 统计学处理

使用Epidata 3.1 进行数据录入，采用SPSS 16.0 统计学软件对数据进行分析，计量资料以±s 表示，采用t 检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后EEG 正常、异常表现的比较

治疗前23 例正常，26 例异常，异常比例为53.06%。治疗后37 例正常，12 例异常，治疗前后的EEG 异常表现率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗前后EEG 出现尖波、棘波，背景节律慢、乱，脑波频率增宽，欠稳的比例比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

表1 治疗前后EEG 正常、异常表现的比较[n（%）]

2.2 治疗前后BAEP 情况的比较

总共有32 例进行BAEP 检测，左耳治疗前异常表现26 例（81.25%），治疗后15 例（46.88），治疗后的异常率显著低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。右耳治疗前异常表现23 例（71.88%），治疗后16 例（50.00%），治疗前后比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。双耳治疗前异常表现49 例（76.56%），治疗后31 例（48.44%），治疗前后比较，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 治疗前后BAEP 情况的比较[n（%）]

3 讨论

3.1 儿童的BAEP 发育和神经发育有明显相关性

随着年龄的不断增长，各波的潜伏期在刚出生时最长，然后不断缩短，到4～8 岁时基本接近成年人，Ⅱ、Ⅳ波在出生时不明显，3～4 个月时逐步从Ⅲ波和Ⅴ波中分离出来，1 岁时Ⅱ波已经能够清晰分辨，因此，BAEP 中各波潜伏期的延长和Ⅱ、Ⅳ波的分化、引出常作为诊断传导性耳聋、脑干损伤和神经系统发育正常与否的一个指标而被应用于多种神经系统疾病和发育障碍性疾病[5]。BEAP 通过声刺激诱发蜗神经和脑干听神经通路上不同部位的生物电活动，能够客观评估外周听神经以及脑干功能的活动情况[7]。ASD的神经基础和机制主要有障碍源于不同区域活动异常和障碍源于脑功能连接异常两个方面，研究手段主要是功能影像学和神经电生理学[8]，BAEP 和EEG是常用的神经电生理学检查手段。既往研究显示，ASD 患儿BAEP 异常主要是Ⅲ、Ⅴ潜伏期延长和峰间期延长[9]，EEG 的异常主要表现为背景节律慢、睡眠纺锤波异常、尖波尖慢波等[10]，这与本文研究结果基本相符。在异常发生率方面，既往研究显示，BAEP 的异常发生率为25%～63%[11-12]，EEG 的异常发生率为10%～83%[11]，本研究BAEP 的异常率达到81.25%，与既往研究结果[9，11-12]相符。

3.2 BAEP 和EEG 可作为ASD 疗效的评价指标使用

ASD 的疗效评价既往主要依赖各种量表如ABC量表、CARS 量表和核心症状的变化[1]，虽然ASD 的神经学基础和机制研究成绩很多[8]，但是这些研究手段如神经生物学手段、功能影像学手段和神经电生理手段很少为临床采用。BAEP 和EEG 作为临床常用的神经电生理检查手段在ASD 研究中经常被使用，但是却从来没有作为疗效的评价指标使用。有研究显示，对孤独症患儿进行BEAP 检测能够了解其外周听神经以及脑干功能活动的变化，从而为该病的诊断与治疗提供客观依据[13]。本研究在ASD 患儿治疗前后进行BAEP 和EEG 比较，结果显示，治疗后和治疗前相比有明显变化，大多向好的方向发展，符合病情变化。这些患儿大多在2～9 岁，脑发育的变化速度相对2 岁以前已经明显下降，治疗前后这些检查只有平均5 个月的时间差，虽然没有正常儿童和未进行治疗的ASD患儿做对照，但是根据BAEP 和EEG 的儿童参考标准，如果没有外界的影响这些改变也是不太可能发生的，因此BAEP 和EEG 作为ASD 疗效评价的相关指标值得期待，其用来判断患儿脑功能改变值得进一步探索。

3.3 脑营养治疗和脑物理治疗在ASD 中的效果

脑营养治疗和脑物理治疗在儿童神经系统疾病如脑性瘫痪、缺氧缺血性脑病中的应用非常普遍，疗效也比较确切[12，14]。传统治疗认为ASD 患儿主要依靠教育训练，关于脑营养治疗和脑物理治疗只有很少的探索性报道，而且这些报道中的疗效评价也是采用临床症状和评定量表，不能说明患儿的脑功能障碍是否有明显改善[2，3]。有研究[15]显示，脑营养药能够改善儿童孤独症患儿的脑电生理功能，这为儿童孤独症的治疗、注射用鼠神经生长因子等脑营养和脑康复理疗的研究提供了新的思路和方法。本研究采取的是住院治疗，治疗方案主要是神经康复治疗，只有少部分儿童接受了语言训练和多感官训练，治疗过程中患儿也没有接受系统的教育训练，治疗后和治疗前相比，BAEP和EEG 的正常率明显上升，异常率明显下降，部分患儿还转为正常，说明患儿的神经电生理有明显改善，提示脑营养治疗和脑物理治疗可以改善ASD 患儿的脑功能障碍。

[1]邹小兵，邓红珠.美国精神疾病诊断分类手册第5 版“孤独症谱系障碍诊断标准”解读[J].中国实用儿科杂志，2013，28（8）：561-563.

[2]龚善初，邱久军，李东，等.注射用鼠神经生长因子治疗儿童孤独症的疗效观察[J].中国药业，2012，21（22）：40-42.

[3]田慧玲.康脑灵在婴幼儿孤独症中的治疗作用[J].中华医学研究杂志，2008，8（1）：45-46.

[4]党卫民，金怡，黄悦勤，等.重复经颅磁刺激治疗儿童孤独症的初步研究[J].中国神经精神疾病杂志，2009，35（8）：505-506.

[5]潘映辐.临床诱发电位学[M].北京：人民卫生出版社，2000：640-641.

[6]刘晓燕.临床脑电图学[M].北京：人民卫生出版社，2006：434-438.

[7]楼翡璎，陈兴时，张明岛，等.孤独症儿童感觉门控的临床随访研究[J].神经病学与神经康复学杂志，2011，8（1）：22-24.

[8]李晶，林珠梅，朱莉琪.孤独症谱系障碍的遗传基础与神经机制[J].生物化学与生物物理进展，2012，39（10）：952-961.

[9]刘漪，杜亚松，陈兴时.孤独症患儿的脑干听觉反应[J].神经病学与神经康复学杂志，2005，2（1）：14-15.

[10]郭艳红，黄玲珠，孙建兵.儿童孤独症患儿脑电图特征分析[J].现代电生理学杂志，2009，16（1）：13-14.

[11]马晶，刘维荣，曾祥丽.孤独症患儿听性脑干反应结果分析[J].听力学及言语疾病杂志，2011，19（6）：515-517.

[12]孔峰，段立超.儿童孤独症的临床与神经电生理检测的研究[J].临床神经电生理学杂志，2008，17（5）：301-303.

[13]颜华，张惠佳，郭春光，等.孤独症儿童的脑干听觉诱发电位检测结果临床分析[J].中国儿童保健杂志，2013，21（4）：419-421.

[14]王国华，严超英，武辉.外源性神经生长因子治疗中重度新生儿缺氧缺血性脑病临床疗效观察及探讨治疗时间窗[J].中国妇幼保健，2008，23（5）：642-643.

[15]龚善初，邱久军，李东，等.神经生长因子对儿童孤独症患儿脑干听觉诱发电位影响的初步研究[J].中国药业，2013，22（15）：29-31.