阿德福韦酯联合扶正化瘀胶囊治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的疗效观察



阿德福韦酯联合扶正化瘀胶囊治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的疗效观察

薛乐洋

(江苏省淮安市第四人民医院 肝病科, 江苏 淮安, 223002)

关键词:阿德福韦酯; 扶正化瘀胶囊; 慢性乙型肝炎; 血清肝纤维化指标

慢性乙型肝炎(CHB)患者由于体内乙肝病毒的不断复制和免疫反应,造成肝细胞的炎症破坏和肝组织纤维化,最终可导致肝硬化、肝癌。抗病毒治疗是治疗乙肝病毒所致肝脏慢性炎症的重要手段。研究[1]已证实核苷类似物(NAs)抗病毒治疗能改善肝脏功能，降低肝硬化的发生率。临床观察发现部分患者抗病毒治疗后肝纤维化程度并不能得到明显改善。扶正化瘀胶囊已被证实可有效缓解肝纤维化及早期肝硬化的进展[2]。本研究观察阿德福韦酯联合扶正化瘀胶囊治疗慢性乙型肝炎患者的疗效，现报告如下。

1资料与方法

1.1　临床资料

收集2012年6月—2014年8月本院门诊与住院患者中临床诊断为慢性乙型肝炎患者120例，病程均大于6个月，男82例，女38例，年龄28～55岁。诊断和纳入标准符合《慢性乙型肝炎防治指南》(2012)[3]，血清HBV-DNA阳性e抗原阳性HBV-DNA≥200 000 IU/mL, e抗原阴性HBV-DNA≥20 000 IU/mL, 肝功能AST、ALT≥2×ULN，血清胆红素<2×ULN。肝脏B超提示肝脏慢性炎症改变。患者半年内未服用过抗病毒及抗纤维化药物，排除其他病毒感染性肝炎、合并代谢性肝病以及免疫系统疾病，排除哺乳期女性以及妊娠期女性。

1.2　治疗方法

随机分为治疗组男45例，女23例，年龄28～53岁，平均(31.6±8.9)岁，病史2～15年，平均(6.2±2.3)年；对照组男37例，女15例，年龄30～55岁，平均(33.8±8.6)岁；病史1～15年，平均(5.8±2.5)年。2组患者性别、年龄、病程及病情方面均无显著差异(P>0.05)，具有可比性。治疗组采用阿德福韦酯(山东齐鲁制药)10 mg, 1次/d口服,联合扶正化瘀胶囊(上海黄海制药)1.5 g/次, 3次/d口服。对照组采用阿德福韦酯10 mg, 1次/d口服,疗程均为48周。肝功能异常者给予甘草酸二铵150 mg, 3次/d口服及对症处理。

1.3　观察指标及检测方法

肝纤维化指标：HA、LN、PCⅢ和Ⅳ-C；肝功能指标：ALT、AST、TBi、ALB；乙肝病毒学指标：HBV-DNA；彩超检查肝、脾形态及门、脾静脉直径。HBV-DNA采用荧光PCR法检测，肝纤维化指标采用放射免疫法检测。治疗过程中记录肝功能变化、病毒免疫应答、肝脾形态及门、脾静脉直径变化，并记录不良反应。

2结果

2.1　2组治疗前后血清肝纤维化指标变化

2组治疗前后肝功能血清肝纤维化指标均有明显改善，差异有统计学意义(P<0.01)。疗程结束后，治疗组血清肝纤维化指标明显低于对照组(P<0.05)。见表1。

2.2　2组治疗前后肝功能变化

疗程结束后，2组AST、ALT、TBi均较治疗前好转，差异有统计学意义(P<0.05); 治疗后2组AST、ALT、TBi比较，无明显差异(P>0.05); 2组白蛋白较治疗前均有所升高，治疗组白蛋白水平较对照组明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3　2组治疗前后病毒学指标变化

治疗组HBV-DNA阴转率为64.7%, 对照组为61.5%, 治疗组与对照组均有良好的病原学应答，其差异无统计学意义(P>0.05)。

表1　2组治疗前后血清肝纤维化指标比较　μg/L

与治疗前相比, **P<0.01。

表2　2组治疗前后肝功能比较

与治疗前相比, **P<0.01。

2.4　2组治疗前后超声下肝脾形态学变化

疗程结束后，2组Dpv、Dsv、St均较治疗前好转，且治疗组改善更明显(P<0.01); 治疗组门静脉直径、脾脏厚度均小于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05), 但脾静脉直径比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3　2组治疗前后彩色多普勒超声检测结果比较　mm

与治疗前相比, *P<0.05，**P<0.01。

2.5　安全性分析

治疗过程中，治疗组与对照组血、尿常规、肾功能、心电图与试验前相比均无明显变化。试验过程中2组均未出现明显不良反应。

3讨论

乙型肝炎病毒免疫攻击肝细胞，导致肝脏反复炎症损伤和纤维化。肝星状细胞(HSC)在肝纤维化形成过程中起到重要作用，当肝脏发生炎症时，HSC可转化为成纤维细胞[4-5]，导致细胞基质过量堆积形成的疤痕组织。肝纤维化可演变成肝硬化[6-7]，最终发展为肝衰竭和肝癌[8]。因此，慢性肝炎的治疗是医务工作者密切关注的问题。对于慢性活动性乙型肝炎的治疗主要两个方面：一是针对原发病的病因治疗；二是针对肝纤维化本身的抗纤维化治疗。如能给予有效的病因治疗和直接抑制细胞外基质的合成和/或促进其降解，则已形成的肝纤维也有可能发生逆转[9]。临床上治疗慢性乙型肝炎的主要抗病毒药物有干扰素与核苷类似物药，两者各有优缺点：干扰素需注射用药，不良反应较多，且不适用于肝硬化失代偿患者使用；核苷类似药物能有效地抑制或消除乙肝病毒，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病的进展[10]，不良反应少，口服方便，已广泛地应用于临床。

阿德福韦是腺苷单磷酸盐核苷类似物，可与腺苷酸竞争性掺入病毒DNA链，作为DNA链的终止物抑制DNA聚合酶，终止DNA 链的合成， 从而抑制乙肝病毒的复制，使患者获得病毒学应答，肝脏生化功能和组织学改善[11-12]。肝纤维化在祖国医学理论中属正虚血瘀症的范畴，其机制多为肝炎病毒伏血分结成瘀毒，阻滞肝络，耗伤正气，体现为“邪毒”、“瘀阻”、“气虚”，故治疗以活血化瘀、益气养阴为主，兼以养血柔肝和滋补肝肾。扶正化瘀胶囊由丹参、发酵虫草菌粉、桃仁、松花粉、绞股蓝、制五味子等组成，丹参有活血化瘀通络作用；虫草菌粉、桃仁有补虚益精、祛瘀之效；松花粉、绞股蓝有养肝散肝清热解毒之功；配五味子温补肝脏之妙。诸药合用，活血祛瘀、益精养肝。研究[13]表明扶正化瘀胶囊有抑制肝星状细胞增殖，还有促进活化HSC凋亡，以减少胶原蛋白合成、降低胶原蛋白在Diss腔过量沉积、溶解吸收已形成的肝纤维组织作用[14]，达到保护肝细胞，减轻肝脏炎症，降低门脉压力[15]，从而减轻肝纤维组织的增生，体现了较好的抗纤维化作用[16]。

本试验证实，阿德福韦酯在抑制病毒复制的同时，可使肝脏功能改善，且能在一定程度上抑制肝脏纤维间质形成。联合应用扶正化瘀胶囊后，阿德福韦酯抑制病毒复制的作用无增强，而血清纤维化指标、肝脾形态均较单独使用阿德福韦时有进一步改善(P<0.01), 证实两者合用有协同作用。两药均为口服药物，服用方便，无明显不良反应，且价格不高，值得广泛应用于慢性活动性乙型肝炎患者。

参考文献

[1]Liaw Y F, Sung J J, Chow W C, et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease[J]. The New England journal of medicine, 2004, 351(15): 15.

[2]刘海成, 刘平, 胡义扬, 等. 中医药抗纤维化临床与基础研究进展[J]. 世界科学技术中医药现代化, 2007, 9(2): 112.

[3]中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南[J]. 中国临床医生, 2012, 40(4): 66.

[4]夏德金, 蔡淑芳, 杨焕荣 ,等.乙肝相关性肾炎临床分析及拉米夫定联合来氟米特、泼尼松干预作用[J] .中国医学创新, 2009,6(9): 6.

[5]黄艳, 黄成, 李俊.肝纤维化病程中Kupffer细胞分泌的细胞因子对肝星状细胞活化增殖、凋亡的调控[J].中国药理学通报, 2010 , 26(1): 9.

[6]贾继东, 胡中杰.抗纤维化治疗的共识与争议[J].国际肝胆病杂志, 2006,26(3): 147.

[7]谢洪华, 吴炜, 金焕斌.扶正化瘀胶囊对慢性乙型肝炎组织病理及血清标志物的影响[J]. 实用药物与临床, 2014,17(1): 60.

[8]Schuupan D, Afdhal NH. Liver cirrhosis[J].Lancet, 2008, 371:838.

[9]徐道振.病毒性肝炎临床实践[M].北京:人民卫生出版社,2006: 335.

[10]陈富华, 万谟彬, 张迁, 等.阿德福韦酯、拉米夫定治疗成人慢性乙型肝炎病毒学应答临床研究[J].临床荟萃, 2007,22(1): 46.

[11]巫继, 陈耀凯, 陈嵩, 等．阿德福韦酯治疗HBeAg 阳性慢性乙型肝炎的疗效和安全性研究[J]. 中华临床医师杂志:电子版, 2010, 4(7): 2113.

[12]茅益民, 曾民德．抗乙型病毒性肝炎新药—阿德福韦酯[J]. 中华肝病杂志, 2004, 12: 61.

[13]谭春雨, 谭善忠, 蒋健. 扶正化瘀对肝纤维化大鼠肝脏明胶酶TIMP-2和星状细胞凋亡的影响[J].上海中医药大学学报,2003, 17(4): 40.

[14]梁尧, 刘强, 林寿宁. 扶正化淤法抗纤维化的研究进展[J]. 陕西中医学院学报, 2006, 29(1): 67.

[15]肖定红, 顾杰, 蔡红, 等. 扶正化瘀胶囊预防肝硬化患者食管静脉曲张破裂出血的随机对照多中心临床研究[J]. 中华肝胆病杂志, 2014, 22(8): 594.

[16]中国中西医结合学会肝病专业委员会.肝纤维化中西医结合诊疗指南[S]. 中华肝胆病杂志, 2006, 14(11): 866.

收稿日期:2015-01-16

中图分类号:R 512.6

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2015)17-121-02

DOI:10.7619/jcmp.201517043