晚期帕金森病治疗的新进展

刘忠伟吉林省吉林市人民医院，吉林吉林 132001

晚期帕金森病治疗的新进展

刘忠伟
吉林省吉林市人民医院，吉林吉林 132001

[摘要]晚期帕金森病是指帕金森病的后期阶段，或Hoehn和Yahr评分量表的第4和第5阶段，目前尚无确切的定义标准，但临床工作者通常将对药物治疗反应不佳，药物疗效维持时间缩短，或需要加大单药剂量和需要联合2，3，4种不同药物才能达到疗效的帕金森病患者定义为晚期帕金森病。另一些学者认为把出现运动并发症作为晚期帕金森病的定义标准更为准确。本文晚期帕金森病的定义标准为：尽管有积极的药物和行为学管理措施，依然发生运动并发症。对晚期帕金森病运动和非运动并发症的治疗管理日趋复杂，适当的支持性护理变得越来越重要，本文将对晚期帕金森病运动和非运动并发症的治疗管理进行循证评价。

[关键词]晚期帕金森病；运动障碍；运动并发症

晚期帕金森病（PD）其特征为运动并发症，可能出现左旋多巴治疗无效的运动及非运动症状。目前已出现一些新近的能改善帕金森病运动症状的药物和手术治疗手段，现综述如下。

1 运动并发症的非侵入性治疗

1.1 多巴胺能药物优化

最近有研究表明，优化多巴胺能药物治疗在晚期帕金森病的非侵入性治疗中获益。相关因素包括药物吸收、用药间隔、剂量等方面。膳食蛋白质含有的中性芳香族氨基酸可能与左旋多巴竞争而减慢肠道吸收，从而限制了其疗效，服用多潘立酮可改善左旋多巴的吸收。此外，通过改变蛋白质摄入量，晚上分配低蛋白饮食方案来改善对左旋多巴反应也是有效的策略[1]。增加左旋多巴用药频次，低剂量给药更频繁（最多一天6～7次，约3h的间隔），也是一种常用的、有效的策略[2]。

1.2 左旋多巴+雷沙吉兰

已有研究证实，MAO抑制剂（司来吉兰、雷沙吉兰）可延长左旋多巴疗效的持续时间。对前期接受左旋多巴治疗的有波动症状的帕金森病患者，在此治疗基础上加用雷沙吉兰可明显增加患者“开”时间，减少“关”时间[3-4]。在细胞培养和动物实验中两种抑制剂都已被证明是神经保护剂，因此，MAO-B抑制剂也有望成为人类的神经保护剂并可能延缓疾病进展。司来吉兰是由美国食品和药物管理局批准的第一个MAO-B抑制剂。另有研究表明，与安慰剂相比，司来吉兰可明显改善帕金森患者的统一帕金森病评定量表（UPDRS）得分，可将UPDRS总分提高3分，UPDRSⅢ运动成绩提高1.7分[5]。

1.3 左旋多巴+恩他卡朋

恩他卡朋属于儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂，是一种可逆的、特异性的、主要作用于外周的COMT抑制剂。已在临床试验证实，恩他卡朋可通过抑制COMT酶减少左旋多巴代谢为3-氧位-甲基多巴（3-OMD），使左旋多巴的生物利用度增加，并增加脑内可利用的左旋多巴总量。对中到重度帕金森病患者，在左旋多巴治疗基础上加用恩他卡朋能减少左旋多巴使用的剂量和频次；增加“开”的时间，减少“关” 时间和改进波动性帕金森病患者运动成绩，UPDRS Ⅲ运动成绩可提高2.1分[6]。

1.4 普拉克索缓释剂

普拉克索是一种多巴胺受体激动剂，通过兴奋纹状体的多巴胺受体来减轻帕金森患者的运动障碍。“晚期帕金森病缓释普拉克索：一项随机对照试验”研究表明：与安慰剂相比，缓释普拉克索明显改善UPDRS评分和关闭时间,作为左旋多巴的辅助手段，普拉克索缓释剂型，每日服用一次，对晚期PD是有效的[7]。

1.5 罗匹尼罗缓释剂

罗匹尼罗为多巴胺受体激动剂，可用于治疗中度到重度的多动腿综合症（restless legs syndrome，RLS）。因为治疗帕金森氏症用途受到了专利保护，盐酸罗匹尼罗仿制药仅能获准治疗多动腿综合症。目前，以色列泰华美国公司和美兰制药公司（Mylan Pharmaceuticals Inc）获得了盐酸罗匹尼罗仿制药上市许可。“晚期帕金森病罗匹尼罗缓释剂和即释剂的比较”研究表明：患者接受每日1次的缓释剂（2～24mg/d）或每日3次即释剂（0.75～24mg/d）治疗24周，罗匹尼罗缓释剂能显著减少“关”期时间[8]。

1.6 罗替戈汀

罗替戈汀是一种非麦角类的多巴胺能受体激动剂，选择性激动多巴胺D3/D2/D1受体。世界上首个治疗帕金森病的罗替戈汀透皮贴剂由德国施瓦茨公司于2006年上市，商品名为Neupro®。我国未见罗替戈汀透皮贴剂产品批准上市的报道。“晚期帕金森病患者普拉克索和罗替戈汀透皮效果：一项双盲，双模拟，随机对照试验”中204例患者被随机分配接受罗替戈汀，201例患者接受普拉克索，101例患者接受安慰剂，结果表明：对有波动症状的帕金森病患者持续的给予罗替戈汀透皮贴片可获得与口服普拉克索近似的疗效，差异有统计学意义（P＜0.05）[9]。

1.7 伊曲茶碱

伊曲茶碱是一种选择性腺苷A2A受体拮抗剂，在“腺苷A2A受体拮抗剂伊曲茶碱减少帕金森氏病每日关期时间”研究试验中，共有373名受试者被随机分配接受安慰剂（n=126），伊曲茶碱20mg/ d（n=123），或伊曲茶碱40mg/d（n=124），结果表明对有运动并发症的PD患者，伊曲茶碱能减少每日“关”期时间[10]。

2 运动并发症的侵入性治疗

持续多巴胺能刺激（CDS）是治疗晚期PD运动波动和异动症的最新概念。目前，CDS的策略主要通过三种方式来实现：持续应用左旋多巴以改变左旋多巴的剂型和给药途径，如使用控释剂和持续静脉灌注； 持续肠道给药：经皮胃造口术植入十二指肠或空肠管，外接一个微泵，持续输入复方左旋多巴的混悬液（卡比多巴 /左旋多巴）；持续DA受体刺激：如静脉持续泵入或皮下注射阿扑吗啡。如下侵入性治疗方案可能会使患者受益：（1）阿扑吗啡持续皮下注射；（2）左旋多巴-卡比多巴十二指肠持续泵入（Duodopa）；（3）深部脑刺激术（DBS）。

2.1 阿扑吗啡

阿扑吗啡（apomorphine）是一种水溶性D1/D2多巴胺能激动剂，可有效改善UPDRS，迅速控制最严重的症状波动，而不会加重异动症。近期有研究表明：皮下注射阿朴吗啡对改善运动波动和运动障碍时间能分别达到50%～85%和43%～64%[11]。

2.2 Duodopa（凝胶型左旋多巴-卡比多巴）

Duodopa是一种具有高溶解性药物，可以迅速到达小肠[12]。该制剂的临床优点是它避免了不稳定的吸收[13]。该药被批准在某些欧洲国家，目前在美国的Ⅱ期研究。采用经皮内镜下胃造瘘术，Duodopa可由一个便携式注射泵连接造瘘软管直接泵入到靠近空肠的位置。最近的一项多中心研究表明，Duodopa经空肠持续输注可有效减少晚期PD患者的关期时间[14-15]，并对晚期PD患者非运动并发症有益，包括心血管、胃肠道、泌尿症状、睡眠和疲劳、记忆和痛苦[16]。

2.3 深部脑刺激术

深部脑刺激术（DBS）是一种功能性神经外科治疗技术。目前对姿势和步态的神经解剖学知之甚少，但一些重要的证据表明，在脑干的脑桥核及邻近地区对其起主要作用。最近的一项双盲研究报道，对有步态和姿势异常的帕金森病患者，丘脑底核神经刺激（DBS）疗效显著[17]。

3 非运动并发症的治疗

3.1 痴呆

卡巴拉汀是一种胆碱酯酶抑制剂，一项双盲随机研究对临床诊断帕金森病的轻中度痴呆患者（至少2年）随机分配接受安慰剂或卡巴拉汀（3～12mg/d）连续治疗24周，结果表明与安慰剂组相比，可明显改善痴呆症状，但同时恶心、震颤的发生率增高[18]。

3.2 幻觉和精神病

视幻觉是晚期的PD患者最常见的精神病症状，氯氮平和喹硫平是仅有的两个新的抗精神病药物。有丰富的证据证明氯氮平治疗PD的临床疗效，但其频繁的血液测试限制了它的应用（最初6个月内需要每周1次的血液测试）。与氯氮平相比，喹硫平不需要血细胞计数监测，是抑制幻觉和精神病大多数患者一个更实际的选择[19]。近期研究表明匹莫范色林可有效改善帕金森患者的精神异常[20]。

3.3 抑郁和焦虑

抑郁症影响的40%～60%PD患者，三环类（TCA）、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）都是有效的，但是明显局限在晚期患者。据报道，“S-腺苷甲硫氨酸”作为甲基供体的天然分子参与许多代谢活动，是一个有效的抗抑郁药物[21]。

3.4 直立性低血压

直立性低血压被定义为在站立3 min内收缩压下降低于20mm Hg，舒张压下降 10mm Hg。避免用力排尿或排便是必不可少的管理。液体的摄入，特别是在早上，水应保持在2 L左右 ，每日至少8 g氯化钠以确保充分水化。血栓弹力袜和腹部粘结剂是有益的。更加严重时，扩容和应用血管活性药物，如盐酸米多君也是必要的[22]。

3.5 睡眠障碍

睡眠障碍发生在几乎所有晚期的PD患者，莫达非尼可有效改善患者白天嗜睡。近期一项研究表明，多虑平（10mg/d）能显著改善帕金森病患者失眠症状[23]。

3.6 疼痛

疼痛和感觉异常可能是多巴胺能药物不足所致，但必须排除内科和骨科疾病。在某些情况下，布洛芬，加巴喷丁和普瑞巴林，甚至吗啡衍生物镇痛治疗可能对缓解神经性疼痛有效[24]。

4 支持治疗

非中晚期PD患者支持治疗应包括物理和康复治疗，职业治疗，言语治疗，社会工作，护理。个人康复治疗应每周进行两到三次，每次时长30～40min，这些服务可以大大延长晚期患者的利益和减少并发症如疼痛，褥疮[25]。

5 展望

晚期帕金森病患者出现运动和非运动并发症，极大地影响他们的生活质量。这些并发症包括运动波动，运动障碍，药物耐受差，中风，痴呆，幻觉，睡眠障碍，抑郁症，精神病。新近的侵入性和非侵入性治疗方案可改善晚期帕金森病患者运动和非运动并发症。支持治疗，包括物理和康复干预，言语治疗，职业治疗，护理，在疾病的晚期阶段同样至关重要。

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New progress in the treatment of advanced Parkinson's disease

LIU Zhongwei
People's Hospital of Jilin City,Jilin 132001,China

[Abstract]Advanced Parkinson's disease is a late stage of Parkinson's disease, or the fourth and fifth stages of Hoehn and Yahr rating scale,there is no exact definition of standards,but clinicians generally poor response to drug therapy, shorter duration of drug efficacy, or the need to increase single-dose and require joint 2,3,4 different drugs in order to achieve a therapeutic effect of Parkinson's disease is defined as advanced Parkinson's disease.Other scholars believe that the emergence of the movement as a late complication of Parkinson's disease more accurately defined criteria.In this paper,the definition of advanced Parkinson's disease criteria:Despite aggressive medical and behavioral management measures motor complications still occur.Movement of advanced Parkinson's disease and non-motor complications of therapy management increasingly complex and appropriate supportive care is becoming increasingly important,this article will evidence-based evaluate the treatment management in sport advanced Parkinson's disease and non-motor complications.

[Key words]Advanced Parkinson's disease;Dyskinesia;Motor complications.

[中图分类号]R742.5

[文献标识码]A

[文章编号]2095-0616（2015）24-31-04

收稿日期：（2015-10-20）